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P53在非转录依赖凋亡途径中向线粒体迁移机制的研究

赵桐  
【摘要】:为了维持细胞内环境稳定,细胞内基因可以控制细胞自主有序的死亡,这就是细胞凋亡。细胞凋亡是维持体内细胞数量动态平衡的基本措施,在胚胎发育阶段,细胞凋亡清除已完成使命的细胞,在成年阶段,细胞凋亡清除衰老和病变的细胞,保证机体的健康发育。而恶性肿瘤的发生是因为细胞增殖不受控制,从细胞凋亡的角度来看,正是因为恶性肿瘤的凋亡机制被抑制,导致本应启动凋亡程序的细胞没能被清除。细胞凋亡途径受多种基因调控,其中最重要的调控基因就是p53。p53是重要的抑癌基因,在正常细胞中,当细胞受损时,p53通过不同通路调控细胞周期或DNA修复或诱导凋亡。众多肿瘤细胞研究表明,超过50%的肿瘤细胞中调控诱导细胞凋亡的重要抑癌基因p53发生突变,无法发挥自身调控功能诱导细胞凋亡。因此,研究p53诱导凋亡的机制将是癌症基因治疗的重要方向。本文中主要探究了p53非转录依赖凋亡途径中p53向线粒体迁移的可能机制。利用非细胞体系和细胞瞬转实验,通过镜下观察线粒体破膜和Western Blot检测的方式,从细胞外和细胞内实验两部分验证p53向线粒体迁移的影响因素和可能机制。结果表明,在细胞外,p53可以直接诱导线粒体膜通透性的增加及细胞色素c的释放;在细胞内,胞浆p53蛋白具有自发向线粒体迁移的特点,受到外源刺激时,内源p53蛋白可在6小时内累积并向线粒体迁移,而外源p53蛋白在胞浆内无需上游刺激信号即可在线粒体部位富集,并且p53蛋白的N端结构域及DBD结构域在p53线粒体迁移过程中可能起到重要的调控作用。


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