IL-33及其受体ST2在吉兰—巴雷综合征中作用的研究

【摘要】：GBS是一类自身免疫性周围神经系统炎症性疾病,急性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy,AIDP)急性运动轴索神经病(acute motor axonal neuropathy,AMAN)是急性GBS最常见的两种临床亚型。各种临床亚型在病因、病理机制、临床特征上都有所不同。虽然这种疾病的机制至今尚未明确,通常认为GBS是由感染引发的一种自身免疫性疾病,机体体液免疫和细胞免疫均参与其发病过程。既往研究证实GBS的免疫炎症反应主要由Th1细胞介导。而近年来有一些研究先后报道了除了Th1之外,辅助性T细胞17(T help cell 17,Th17)、辅助性T细胞22(T help cell 22,Th22)类细胞因子,例如白介素-17(interleukin-17,IL-17)、白介素-23(interleukin-23,IL-23)IL-23等细胞因子均参与了GBS发病过程。许多炎性细胞因子在GBS的发生、发展过程中可能发挥了重要的作用。IL-33是近年发现的白介素家族新成员,其受体为IL-1受体家族成员ST2。IL-33与其受体ST2结合后,活化核因子NF-κB和丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK),诱导Th2类细胞因子的产生,诱导多种效应因子的释放,在炎症、感染、免疫等过程中都发挥着重要的作用。近年来,越来越多的报道指出IL-33参与了多种自身免疫性疾病的发病进程,IL-33已成为目前科学研究的热点。但是迄今为止,尚未有关于IL-33与GBS患者的实验研究,IL-33在GBS发病过程中作用不清。目的:本研究比较了GBS患者与其它神经系统免疫性疾病(other nervous immune diseases,ONIDs)、病毒性脑炎或脑膜炎(viral encephalitis or viral meningitis,VE/VM)及健康人群的血浆和脑脊液中IL-33及其受体ST2表达的差异,进一步分析了不同类型、不同组别GBS患者的临床指标与IL-33及其受体ST2表达的关系,旨在明确IL-33及其受体ST2在GBS发生发展中的作用。方法:2010年3月-2011年7月,我们选取了吉林大学第一临床医院神经内科和青岛医学院附属医院神经内科收治的GBS患者34例,ONIDs对照患者50例[包括多发性硬化(multiple sclerosis,MS)患者7例,重症肌无力(myasthenia gravis,MG)患者34例,还有运动神经元病(motor neuron disease,MND)患者9例],VE/VM患者20例,健康对照20例。其中GBS组的患者依据样本采集来源分为血浆组和脑脊液组。依据Hadden RD电生理诊断标准,分为AIDP(髓鞘改变为主,n=21)组和AMAN(轴索改变为主,n=13)组。每组患者按照采集样本时的病程,分为T1(初发症状后1-14天)或急性期,T2(初发症状后15-32天)或恢复期,每一个时间点的数据单独进入统计。入院后22例GBS患者在T1期静脉注射大剂量IVIg(0.4g/kg/d),连续5天,按照采集样本时患者是否已经注射了IVIg,将所有患者分为两大组,即IVIg治疗组和IVIg未治疗组。按Hughes评分标准评定,患者的神经功能缺损的严重程度。全部GBS患者无死亡。应用ELISA法分别检测实验组及对照组血浆及脑脊液中IL-33及ST2的浓度。全部数据均采用均数±标准差显示,组间比较采用t检验,应用Spearman相关系数分析两组数据的相关性。P0.05表示有统计学意义。结果:各组研究对象在性别、年龄方面匹配,差异均无统计学意义(P0.05)。GBS患者血浆中IL-33水平明显高于健康对照组患者(P=0.008),低于VE/VM对照组患者(P=0.0004);而血浆中ST2水平虽然显著低于VE/VM对照组患者(P0.00001),但与健康对照组患者相比,数据并无统计学差异(P=0.751)。无论与VE/VM组相比还是与健康对照组相比,GBS患者脑脊液IL-33水平均无统计学差异;而GBS患者脑脊液中ST2水平明显高于健康对照组患者(P0.001),低于VE/VM对照组患者(P0.001)。与T1期相比,GBS患者T2期时仅仅脑脊液ST2的水平显著下降(P=0.006);而虽与T1期相比,血浆IL-33和ST2以及脑脊液IL-33的水平均有不同程度的降低,但均无统计学差异(P0.05)。GBS患者T2期时血浆IL-33和脑脊液ST2的水平均未恢复到健康对照组人群水平(P=0.018,P=0.008)在GBS患者T2期,与AIDP组相比,AMAN患者脑脊液中ST2的水平明显增高,有显著统计学差异(P0.01),而血浆IL-33、ST2的水平与脑脊液IL-33的水平在AIDP组和AMAN组均没有统计学差异(P0.05)。在GBS患者T1期时,血浆和脑脊液的同一细胞因子的水平呈正相关(P值分别为0.019和0.001;相关系数分别为0.318和0.608);而在GBS患者T2期时,血浆和脑脊液的同一细胞因子的水平均无相关性。在GBS患者T1期,血浆IL-33的水平与Hughes评分呈正相关(P=0.012,相关系数为0.433);脑脊液ST2水平与Hughes评分呈正相关(P=0.042),相关系数为0.550。而在GBS患者T2期时,只有血浆IL-33的水平与Hughes评分呈正相关(P=0.003,相关系数为0.496)。在GBS患者T2期,血浆IL-33的水平与患者使用IVIg治疗呈正相关(P0.001,相关系数为0.629);患者恢复期时血浆ST2水平和脑脊液IL-33和ST2的水平均与患者是否使用IVIg治疗没有相关性。结论:1.GBS患者T1期和T2期血浆IL-33和脑脊液ST2的水平与健康对照组人群相比明显增高。证明了IL-33、ST2参与了GBS的发生发展过程。2.GBS患者T2期脑脊液ST2的水平较T1期显著下降,提示检测脑脊液ST2的水平可能有助于判断预后。