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新型Bcl-2选择性抑制剂ABT-199抗急性髓系白血病的活性及机制研究

牛晓佳  
【摘要】:急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一种异质性的血液系统恶性疾病,其特征是骨髓内髓系血细胞前体细胞(或非成熟细胞)快速增长。AML包含多种不同的亚型,每种亚型的治疗敏感性和预后各不相同。2018年美国预计将有19,520个新诊断的AML患者,同时预计有10,670人将死于这种疾病。尽管治疗手段逐渐进步,但AML患者的整体存活率仍然很低(其5年存活率在成人中为25%,在儿童中为65%)。对一线化疗(主要为阿糖胞苷及蒽环霉素如柔红霉素)耐药仍是治疗失败的主要原因,因此急需新的有效药物来治疗AML。大多数AML患者在治疗过程的某个阶段均会对化疗药物产生耐药性,并最终死于该疾病。因此,阻止化疗耐药性的形成或增强化疗敏感性,以达到更高的治愈率并降低其毒副作用至关重要。Bcl-2家族基因编码超过20种蛋白调控内源性细胞凋亡途径,这些蛋白是细胞在存活和死亡之间保持平衡的基础。有报道显示,过表达抗凋亡Bcl-2家族蛋白(Bcl-2、Bcl-x L和Mcl-1等)可以导致AML对化疗耐药及不良预后。抗凋亡Bcl-2家族成员如Bcl-2、Bcl-x L和Mcl-1通过结合促凋亡“BH3-only”蛋白如Bim,阻止促凋亡蛋白Bax及Bak的活化,从而阻止线粒体外周膜透化作用和细胞色素C的释放,最终阻止细胞凋亡的发生。因此,抑制抗凋亡Bcl-2家族成员有希望成为治疗AML的有效途径。然而,尽管Bcl-2家族蛋白抑制剂在肿瘤治疗中充满前景,但是抑制Bcl-x L却可导致血小板死亡和随后的血小板减少症。最近研发的小分子化合物ABT-199(Venetoclax)是首个Bcl-2的选择性抑制剂,与传统的Bcl-2抑制剂ABT-263相比,ABT-199可以大幅减少体内及体外对血小板的抑制作用,使其治疗AML的前景更加明朗。美国食品和药品监督管理局(US FDA)于2017年批准了米哚妥林(midostaurin,FLT3抑制剂),吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin),CPX-351(阿糖胞苷及柔红霉素脂质体)和enasidenib(IDH2抑制剂)用于治疗AML。尽管许多治疗AML的其它新药也正在研发中,但充分的临床前数据和早期临床结果均显示,应用ABT-199抑制抗凋亡蛋白Bcl-2具有治疗AML的良好前景。我们首先考察了不同亚型AML细胞对ABT-199的敏感性,并寻找预测ABT-199活性的生物标志物。虽然AML细胞株对ABT-199的敏感程度有很大差异,但其中带有MLL融合基因的AML细胞株对ABT-199格外敏感,提示MLL融合基因在Bcl-2介导的抗凋亡作用中起关键作用。这些结果提示,MLL基因重组的AML患者,尤其是婴幼儿AML患者,可能会对ABT-199治疗更为敏感。重要的是,我们发现与其它临床样本相比,具有APL(acute promyelocytic leukemia)表型的AML患者临床样本对ABT-199单独处理特别敏感,提示ABT-199在可能对全反式维甲酸和/或三氧化二砷不敏感的APL患者起作用。另外,细胞株及临床样本的实验数据显示,Bcl-2/Mcl-1 m RNA比值可能是预测AML对ABT-199敏感性的较好的生物标志物。我们的研究结果有力支持应用ABT-199治疗AML患者的临床研究。ABT-199已经被证实可以与Bcl-2分子上与BH3结构域结合的疏水性凹槽相结合,破坏其与促凋亡蛋白Bim的相互作用。因此,我们首先在对ABT-199敏感的AML细胞株和临床样品中,分别研究ABT-199处理后Bim与Bcl-2、Mcl-1和Bcl-x L之间的相互作用。ABT-199处理导致与Bim结合的Bcl-2水平降低,而Bcl-2、Bcl-x L和Mcl-1的总蛋白水平保持不变,同时伴有线粒体外周膜电位(mitochondrial outer membrane potential,MOMP)降低及PARP的裂解,提示细胞凋亡的发生。进一步的实验结果揭示,Bax在ABT-199诱导的AML细胞凋亡中起重要作用。上述结果表明,ABT-199可通过线粒体凋亡途径诱导对ABT-199敏感的AML细胞发生凋亡。然而,虽然ABT-199在AML、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)和乳腺癌(breast cancer)中表现出很好的抗肿瘤活性,但是对于Bcl-x L和Mcl-1依赖的恶性肿瘤其抑瘤作用有限。因此,肿瘤细胞对ABT-199的内源性耐药仍然是急待解决的主要问题,该问题的解决将为设计合理的联合用药方案从而增强其抗肿瘤活性提供坚实的基础。在本研究中,我们发现在AML细胞中,“从Bcl-2上游离出来的Bim被Mcl-1捕获”是其对ABT-199耐药的主要机制:Mcl-1与从Bcl-2上游离出来的Bim结合,从而阻止Bim诱导AML细胞凋亡,并同时导致Mcl-1蛋白质稳定性的提高。为了克服这种耐药性,我们使用ABT-199与柔红霉素或阿糖胞苷联合处理AML细胞。结果表明,柔红霉素或阿糖胞苷与ABT-199联合应用可以增加DNA损伤的产生并降低Mcl-1蛋白水平,协同诱导AML细胞死亡。同时我们证明,这些联合用药方案无论对ABT-199敏感或耐药的AML细胞株和患者临床样本细胞,均存在很好的协同效果,表明在AML治疗中,无需筛查AML患者对ABT-199的敏感性,即可使用此联合用药方案进行治疗。此外,我们在AML患者临床样本细胞中的研究结果进一步支持应用ABT-199与柔红霉素或阿糖胞苷联合治疗AML,并为设计其他ABT-199联合用药方案治疗AML提供指导。


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