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pH-还原双敏感纳米胶束控制多西他赛释放及增强抗肿瘤效果的研究

王苗  
【摘要】:本文设计并合成了硬脂酸接枝天然高分子白芨多糖的新型的具有pH-还原双敏感两亲性高分子聚合物(BSP-ss-SA),并制备载药胶束(DTX loaded micelle),对BSP-ss-SA作为抗肿瘤药物载体的可行性进行研究。首先用反应活性较高的琥珀酸酐合成白芨多糖琥珀酸酯(BSP-COOH),BSP-COOH与含有二硫键的胱胺通过酰胺化反应生成白芨多糖琥珀酸酯胱胺(BSP-CYS),最后BSP-CYS与硬脂酸(SA)通过酰胺化反应制备BSP-ss-SA。红外光谱(FT-IR)法及核磁共振氢谱(~1H-NMR)法对BSP、BSP-COOH、BSP-CYS和BSP-ss-SA的结构进行表征;酸碱滴定法计算琥珀酸酐接枝到BSP上合成BSP-COOH的取代度,胱胺(CYS)接枝到BSP-COOH和硬脂酸(SA)接枝到BSP-CYS上的取代度均采用核磁共振氢谱法计算。采用透析法制备空白BSP-ss-SA胶束,激光粒度分析仪测定BSP-ss-SA的大小(size)、电位(zeta potential)及等电点,荧光光谱法测定BSP-ss-SA的临界聚集浓度(CAC)。结果表明,BSP-ss-SA能够在水中自组装形成纳米胶束(106nm),且在还原条件(10 mM二硫苏糖醇(DTT)及微酸环境(pH 5.0)下的粒径会显著增大,BSP-ss-SA胶束溶液的等电点为3.0,临界聚集浓度为76.36μg/m L。以多西他赛(DTX)为模型药物,采用乳化溶剂挥发法制备载药胶束(DTX loaded micelle),结果显示,载药胶束的载药量(LC)与包封率(EE)分别为:5.94%和72.75%,添加物甘氨酸可以增加多西他赛的溶解度,载药胶束的载药量与包封率。透析袋法测定载药胶束中药物的累计释放情况,结果表明载药胶束中药物的释放量受释放介质的pH值及还原性影响,在还原环境(10 mM DTT)及pH 5.0的释放介质中呈现更多的累计释放量。采用MTT法分别测定BSP-ss-SA的毒性,载药胶束(DTX loaded micelle)和多西他赛溶液(DTX solution)对HepG2癌细胞的生长抑制作用的情况。结果表明,空白BSP-ss-SA胶束(浓度为40μg/mL)对HepG2细胞没有明显的生长抑制作用(细胞存活率大于85%),说明BSP-ss-SA毒性较低。体外抗癌活性实验中,DTX loaded micelle及DTX solution对肿瘤细胞的抑制作用随着药物浓度的增加而增强,且DTX loaded micelle的抑制作用更为明显,尤其是在药物浓度为0.05和0.5μg/mL(P0.01)。体内抗肿瘤实验中,DTX loaded micelle的体内抗肿瘤效果强于DTX solution,仍然存在一定的毒副作用但毒副作用较低,这可能是一方面由于载药胶束粒径小,比表面积大,可增加体内的滞留时间与富集量,另一方面是因为BSP-ss-SA为pH/还原双重敏感性聚合物,可在肿瘤细胞快速裂解,增加药物在靶部位的蓄积浓度,从而提高抗肿瘤效果。综上所述,BSP-ss-SA在水中可自组装形成纳米粒子并包载抗癌药物可快速响应于还原物质及pH,且BSP-ss-SA生物安全性较高,可作为包载疏水性药物的新型载体达到药物靶向释放的目的。


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