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中药“复方夏连胶囊”的化学成分分析及体内作用过程研究

李世哲  
【摘要】:中药复方是中医治疗疾病的特有形式,也是中药配伍理论的直接实践形式,然而因为其具有化学成分复杂,多靶点和药效成分不明确等特点,严重制约了中药现代化的进程。因此,利用现代化的仪器分析技术及多学科交叉研究方法,解析中药化学成分及其药效成分、并在此基础上阐明药效成分的体内作用过程和作用机制,是现代中药新药研发亟需解决的问题。“复方夏连胶囊”作为传统中药方剂“半夏泻心汤”的改进方剂,目前尚无任何相关研究报道,其化学成分、药效成分、体内作用过程及其作用机制尚不明确。基于该问题,本论文首先运用超高效液相色谱-质谱串联技术(UPLC-MS/MS)技术对“复方夏连胶囊”的化学成分进行了分析;基于化学成分分析结果,利用体外抗氧化活性评价方法和网络药理学研究方法对其药效成分及其相应作用机制进行了研究;最后,对其相应药效成分的体内代谢过程进行研究;初步阐明了“复方夏连胶囊”的化学成分及其体内作用过程。研究内容主要包括以下几个方面:1.“复方夏连胶囊”化学成分分析综合运用超高效液相色谱-离子阱质谱方法(UPLC-IT-MS)和超高效液相色谱-飞行时间质谱方法(UPLC-Q-TOF-MS),对“复方夏连胶囊”的化学成分进行了分析。UPLC-Q-TOF-MS分析可获得化合物的精确分子量信息(≤10 ppm),UPLC-IT-MS分析可获得碎片信息,综合两种分析方法获得的与结构密切相关的质谱数据,结合已有文献报道的质谱碎裂机理及标准品所提供的质谱数据,对“复方夏连胶囊”的化学成分进行了全面分析,共鉴定出73种化学成分,包括生物碱类成分8种,黄酮类成分30种,三萜类成分21种,人参皂苷类成分11种,香豆素类成分1种,木质素类成分2种;其中生物碱类成分主要来源于黄连和厚朴、黄酮类成分主要来源于黄连和甘草、三萜类成分和香豆素类成分主要来源于甘草,人参皂苷类主要来源于人参、木质素类成分主要来源于厚朴。上述化学成分鉴定结果为进一步筛选“复方夏连胶囊”药效成分及其体内作用过程研究奠定了基础。2.“复方夏连胶囊”抗氧化活性研究自由基氧化作用对胃黏膜的损伤是导致慢性萎缩性胃炎发病的重要病因之一,因此,评价药物的自由基清除活性对于评价药物治疗慢性萎缩性胃炎的疗效和阐明药物作用机制具有非常重要的意义。本论文利用FRAP法和DPPH自由基清除法,对“复方夏连胶囊”、组方药味和主要单体成分进行了抗氧化活性评价,研究结果表明“复方夏连胶囊”具有一定的抗氧化活性,组方药味中的厚朴、黄芩和黄连具有良好的抗氧化活性,研究结果说明厚朴、黄芩和黄连是“复方夏连胶囊”发挥抗氧化活性的主要药味。为了进一步阐明“复方夏连胶囊”发挥抗氧化作用的主要活性成分,我们进一步选取了三个发挥主要抗氧化活性的组方药味中的单体成分进行了活性评价,结果表明厚朴中的毛蕊花糖苷与毛蕊异花糖苷具有非常好的抗氧化活性,黄芩中的黄芩苷与黄芩素同样具有很好的抗氧化活性,这四种成分可能为“复方夏连胶囊”中的主要抗氧化活性物质,黄连中的化学成分单独抗氧化能力并不突出,其可能通过协同作用起到抗氧化的作用。该部分研究结果从氧化应激角度部分阐释了“复方夏连胶囊”的主要药效成分及潜在的作用机制。3.“复方夏连胶囊”治疗慢性萎缩性胃炎的药效成分筛选及其作用机制研究药物发挥作用的成分,必须是能够进入体内并到达靶器官的成分。基于此理论,为了进一步阐释“复方夏连胶囊”的药效成分及作用机制,本章利用一种新型的基于入血成分的网络药理学法对“复方夏连胶囊”治疗慢性萎缩性胃炎的药效成分及其作用机制进行了研究。首先采用UPLC-Q-TOF-MS方法对“复方夏连胶囊”的入血成分进行分析,结果共发现7种生物碱类物质,9种黄酮类物质,5种人参皂苷类及1种三萜类在内的22种入血原型成分。基于入血成分研究结果,开展了网络药理学分析,构建了药物成分-药物靶点、药效成分-作用靶点和作用靶点-通路网络,综合分析上述网络,构建了“药效成分-作用靶点-通路”综合网络,最终筛选出治疗慢性萎缩性胃炎的潜在药效成分并在一定程度上阐明了其作用机制。4.“复方夏连胶囊”体内代谢物分析药物吸收进入体内后会经过代谢反应形成一系列新的代谢产物,这些新的代谢产物有可能使药效活性增强、失活或产生毒副作用,因此全面研究药物在体内的代谢产物,对于评估药物安全性和有效性非常重要。本文建立了一种基于代谢物产生所发生基团变化的Target-Group-Change策略,用来对“复方夏连胶囊”的体内代谢物进行鉴定;采用UPLC-Q-TOF-MSE技术对口服“复方夏连胶囊”大鼠的血浆进行检测,并按照Target-Group-Change策略进行分析,结果发现口服“复方夏连胶囊”后可产生代谢物的原型物有黄芩苷、汉黄芩苷、5,6,7-trihydroxy-8-methoxyflavone-7-o-glucuronide和汉黄芩素等四种黄酮类成分;木兰花碱、小檗红碱、药根碱、小檗碱和巴马汀等生物碱类成分;人参皂苷Rf和人参皂苷Rd等人参皂苷类成分;并且鉴定出了33种由上述原型物转化而来的代谢物;基于上述结果绘制了其相互之间代谢关系网络图,初步阐明了“复方夏连胶囊”主要药效成分的体内代谢规律及主要代谢产物。5.“复方夏连胶囊”药代动力学研究为探究口服“复方夏连胶囊”后,其药效成分在体内的时-量关系,本文开发了一种快速、准确、灵敏的可以同时测定大鼠血浆中木兰花碱、小檗碱、药根碱、巴马汀、甘草酸、汉黄芩苷、黄芩苷和汉黄芩素等八种药效成分的UPLC-MS/MS方法,并应用于口服“复方夏连胶囊”后的大鼠血浆的药代动力学研究,得到血药浓度-时间曲线以及相应药代动力学参数,将药代动力学结果与体内代谢结果相结合,系统解释了药代动力学中血药浓度变化的原因。


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