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放射引起肠道菌群改变及其在肠道损伤中的作用研究

菅永平  
【摘要】:肠道是放射(irradiation,IR)损伤的重要靶器官。大剂量射线瞬间放射或低剂量射线长时间放射均可导致肠道损伤。放射损伤后肠道上皮细胞变性、坏死、脱落,粘膜屏障受损,诱发感染,继发多器官功能不全,致急性放射病抢救失败。此外,在恶性肿瘤的放射治疗过程中,肠道损伤的问题也越来越常见,因此寻找放射性肠损伤的防护措施具有重要意义。近年的研究表明,人体肠道内寄居着大量的微生物。肠道菌群失调与多种疾病的发生和治疗反应有关。但放射后肠道菌群的改变如何,肠道菌群在放射损伤中是否起作用,肠道菌群如何作用于机体并影响放射损伤的转归均不清楚。若肠道菌群在放射损伤后确实发生了改变并影响机体的修复,则能否使用化合物改变肠道菌群组成用于预防和/或治疗放射性肠损伤。鉴此,我们对肠道菌群改变在小鼠放射性肠损伤中的作用及机制作了研究,并对二甲双胍在调节肠道菌群,预防和治疗小鼠放射性肠损伤中的作用进行了探讨。研究目的研究放射引起的肠道菌群改变及其在肠道损伤中的作用及机制,为放射损伤个体的防护提供理论依据。研究方法1.观察受γ射线全身放射小鼠的生存率、体重、肠道损伤等指标,判断放射对肠道损伤的影响。2.用16s rDNA测序,观察放射对肠道菌群多样性和组成的影响。3.通过热图分析放射后发生改变的特异性菌属。4.构建无菌小鼠模型,为小鼠灌胃补充乳酸杆菌(经上述方法筛选出的受IR影响降低最明显的菌属)后,观察乳酸杆菌对放射性肠道损伤的保护作用。5.将小鼠用二甲双胍灌胃处理并进行放射后,将回肠内容物进行16s rDNA测序,观察二甲双胍处理对放射后肠道菌群多样性和组成的影响。6.通过pie图和热图分析二甲双胍处理对放射后特异性菌属的影响。7.在常规小鼠和无菌小鼠模型中,观察二甲双胍处理对放射后小鼠的生存率,体重,肠道损伤指标的影响,判断二甲双胍是否可以改善放射性肠道损伤,及二甲双胍是否通过改善肠道菌群的组成和多样性发挥保护作用。8.通过免疫组织化学染色的方法,观察二甲双胍和乳酸杆菌处理后,小鼠回肠组织中RXR,FGF15和γ-H2AX的表达水平。研究结果1.受IR后,小鼠的生存率和体重降低。小鼠的粪便量减少,回肠长度缩短。HE染色显示放射后小鼠回肠组织的绒毛长度缩短,隐窝深度变浅,黏膜层厚度变薄。2.16s rDNA测序分析结果显示放射降低了肠道菌群的多样性和丰度,改变其组成。3.热图分析结果显示与对照组相比,小鼠TBI致Lactobacillus,Streptococcus,Burkholderia丰度减少,Escherichia,Candidatus,Enterococcus丰度增加,其中改变最多的菌属为乳酸杆菌,其丰度明显减少。4.给予小鼠单独补充乳酸杆菌LGG可明显减缓放射小鼠的体重减轻,与对照组的小鼠相比,LGG处理组小鼠的粪便量及回肠长度显著增加,HE染色显示回肠组织损伤明显减轻。5.二甲双胍可以增加放射后肠道菌群的多样性和丰度,改善其组成。6.Pie图和热图分析结果显示与TBI的对照组相比,二甲双胍处理后TBI小鼠Lactobacillus,Akkermansia,Lactococcus,Streptococcus,Clostridium,Burkholderia丰度增加,Escherichia,Candidatus,Enterococcus丰度减少,其中增加最多的菌属为Lactobacillus。7.在常规小鼠模型中,二甲双胍可以明显提高放射后小鼠的生存率,减缓小鼠的体重下降,减轻放射性肠损伤。在无菌小鼠模型中,二甲双胍的保护作用消失。8.免疫组织化学染色结果显示二甲双胍和LGG处理致TBI小鼠的回肠隐窝细胞内FXR和FGF15表达水平显著增加,γ-H2AX的表达水平显著下降。研究结论1.放射可改变肠道菌群的组成,减少菌群的丰度和多样性。2.肠道菌群改变,尤其是乳酸杆菌LGG的减少在放射损伤中起重要作用。给予小鼠单独补充乳酸杆菌LGG可明显减缓放射小鼠的损伤,尤其是放射性肠损伤。3.二甲双胍可通过改善放射后肠道菌群的组成和多样性,增加LGG丰度,保护放射性肠道损伤。4.乳酸杆菌丰度增加激活了FXR-FGF15轴,促进DNA损伤修复,减轻放射性肠损伤。二甲双胍可能通过增加乳酸杆菌的丰度激活FXR-FGF15轴,对放射性肠损伤有预防和保护作用。


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