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乙型肝炎病毒诱导BST-2促进肝细胞癌的机制研究

郑天航  
【摘要】:人骨髓基质干细胞抗原2(bone marrow stromal antigen 2,BST-2)是一种干扰素诱导的跨膜蛋白,最早被作为B细胞终末分化的标记物而发现,之后被鉴定为重要的可对抗HIV、HBV等病毒的天然抗病毒因子。临床病理学分析、统计学数据和体内外实验的研究表明,BST-2同时具有促进肿瘤发生发展的能力。近年研究数据表明,BST-2蛋白在乳腺癌、口腔癌、鼻咽癌、胃肠癌、结直肠癌肺癌、肾癌、宫颈癌、子宫内膜癌和前列腺癌等多种癌症组织中高表达,其表达量同病人生存期具有相关性。BST-2可促进癌细胞的迁移和侵袭,影响肿瘤的发生和发展。其促肿瘤进程的分子机制包括:调控细胞DNA甲基化形式、对转化生长因子TGF-β的负调控作用、对细胞因子的诱导作用、对NF-κB信号通路的激活以及促进抗凋亡基因的表达等途径。破坏BST-2的分子结构、阻断其表达以及BST-2中和抗体的使用等已经在癌症的治疗上体现出巨大价值。BST-2虽然是几种癌症中的致癌因子,然而BST-2在肝细胞癌(HCC)中是否发挥重要作用以及其表达模式仍然未知。在这里,我们发现BST-2在HBV感染的HCC组织中上调,但在HBV未感染的HCC组织中没有上调。此外,HBV感染的HCC组织含有更多的非N-糖基化形式的BST-2。使用人类临床样品和体外模型,我们观察到HBV在HCC实体瘤和细胞中诱导了非N-糖基化形式的BST-2。并且HBV可以增强N-糖基化缺陷的BST-2的稳定性,尤其是非N-糖基化的BST-2。我们证明与野生型BST-2相比,非N-糖基化的BST-2突变体N65,92A在HCC细胞以及裸鼠中的异种移植物中强烈促进肿瘤进展。此外,我们发现非N-糖基化的BST-2过度激活NF-κB/ERK途径和抗凋亡基因,而NF-κB抑制剂几乎阻断了非N-糖基化BST-2诱导的促进作用。本文通过验证HBV感染和未感染的HCC组织中BST-2的表达情况说明了HBV可以通过上调BST-2的表达来促进HCC的发生。进一步研究了BST-2不同糖基化形式对于HCC进程的影响。最后证明了HBV诱导非N-糖基化BST-2的表达,及非N-糖基化的BST-2过度激活NF-κB,从而通过NF-κB/ERK和抗凋亡因子途径促进HCC肿瘤细胞的存活,增殖,迁移和侵袭。我们的研究结果表明,HBV调节BST-2的N-糖基化以促进HCC肿瘤发生,并扩展目前对肿瘤发展中功能性BST-2 N-糖基化修饰的理解,提供了非N-糖基化BST-2可能的证据及癌症治疗的重要目标。


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