肝细胞癌根治术后复发及生存期预测模型的建立与评估

【摘要】：背景与目的:原发性肝癌(Primary liver cancer,PLC)是世界发病率最高的恶性肿瘤之一。我国是乙肝大国,乙肝所致肝硬化,最终发展成肝癌,是肝癌发病的三部曲,因此我国也就成为肝癌的高发国。肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌中最常见的组织学类型,约占70%至85%。根治性手术切除仍是当前最有可能治愈HCC的方式,但术后其复发率仍较高,预后较差。因此对于肝癌根治术后预后的评估和治疗策略的选择十分重要。随着有效的全身化疗和抗病毒药物的出现,对肝癌患者需要一个精确的预测系统。鉴别HCC术后复发风险的高低,将有助于确定临床实践中额外的治疗和管理策略。当前国内外对于肝癌根治术后肿瘤复发率的评估主要依靠国际上流行的几种分期系统,如国际抗癌联盟的TNM分期,西班牙的巴塞罗那(BCLC)分期,意大利的CLIP分期以及日本的OKUDA分期等。这些分期系统虽然能够在某种程度上预测HCC术后的复发风险,但都是间接性反映HCC根治术后患者的预后情况,且彼此都有其缺陷和局限性。随着精准医疗的提出,迫切需要一套更为精确和广泛使用的肝细胞癌根治术后肿瘤复发的预测评分系统。因此本研究的目的是构建一个针对HCC患者根治术后复发的评分模型,这将有助于术前治疗方式的抉择以及对术后继续治疗方式和最佳治疗时间的抉择具有积极作用。本研究对我院300例HCC患者根治术后的病例资料进行分析,从而构建一个预测肝细胞癌根治术后肿瘤复发及生存期的预测模型,为外科医师在临床工作中对肝细胞癌根治术后的患者选择最佳的治疗时机和治疗方式,也为以后国际上提出更为精准和适用的分期系统提供思路和方向。方法:1、收集于2012年1月至2015年9月在吉林大学第一医院肝胆胰外科行根治性肝癌切除术的300例HCC患者的临床资料,纳入可能影响HCC根治术后肿瘤复发的因素。(1)患者基本信息,如性别、年龄、是否具有肝炎病史。(2)影像学及实验室检查资料,如肝硬化情况、腹水情况、肝功能Child-Pugh分级、乙肝或丙肝病毒定量、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平、中性粒细胞(neutrophil)、淋巴细胞(lymphocyte)、血小板(platelet,PLT)、谷氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、门冬氨酸转氨酶(artate transaminase,AST)、白蛋白(albumin,ALB)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)等。(3)肿瘤因素包括肿瘤分化程度、肿瘤数目、肿瘤体积(tumor volume,TV)、肿瘤有无包膜、肿瘤有无卫星灶、脉管是否浸润、是否合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)。(4)手术因素为术中是否行规则肝切除。所有研究影响因素中需提前应用方程计算的因素是中性粒细胞及淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)及肿瘤体积。肿瘤体积(cm~3)=a×b×c(a,b,c分别为术后病理报告中肿瘤体积对应的数值)。肿瘤总体积(total tumor volume,TTV)为每个可测量的肿瘤体积之和。2、利用生存分析的Kaplan-Meier法对所有变量进行单因素分析,筛选出影响HCC患者行根治术后肿瘤复发的危险因素。将筛选出的影响HCC患者术后复发的危险因素通过COX比例回归风险模型行多因素分析,最终找出与HCC患者根治术后肿瘤复发相关的独立危险因素。将与HCC根治术后肿瘤复发相关的各独立危险因素纳入到肿瘤根治术后复发预测模型的建立中。3、通过ROC曲线分析新预测模型在预测肝细胞癌患者根治术后1年、2年、3年内肿瘤复发的能力。通过与TNM分期、BCLC分期、OKUDA分期及CLIP评分系统作对比,评估新预测模型在对肝细胞癌患者根治术后肿瘤复发的预测能力上是否更精确及更具有优势。结果:1、通过生存分析Kaplan-Meier法对300例肝细胞癌患者无瘤生存期及总生存期进行评估,结果显示平均无瘤生存期为48个月,平均总生存期为51个月,1年、2年、3年生存率分别为89.5%、80.3%、71.5%。2、通过Kaplan-Meier单因素分析后,结果显示性别、年龄、是否具有肝炎病史、NLR、PLT、ALT、ALB、TBIL、PT、肝硬化情况、腹水情况、Child-Pugh分级、肿瘤是否具有卫星病灶与肝细胞癌根治术后肿瘤复发情况无关(P均0.05)。AFP≥400(ng/ml)、病毒定量≥500(iu/ml)、AST40(u/l)、DBIL≥3.65(umol/l)、肿瘤低分化、多发性肿瘤、TTV≥109.6cm~3、PVTT、肿瘤无包膜、脉管浸润及不规则切除与肝细胞癌根治术后复发有关(P均0.05)。各危险因素纳入COX比例回归风险模型中进行多因素分析,结果显示TTV≥109.6cm~3、肿瘤无包膜、多发性肿瘤、PVTT、AFP≥400(ng/ml)及肿瘤低分化是肝细胞癌根治术后复发的独立危险因素(P均0.05)。3、通过ROC曲线分析,结果显示新预测模型预测肝细胞癌患者术后1年内、2年内、3年内肿瘤复发的AUC分别为0.907、0.885、0.811(P均0.05,AUC均0.7);BCLC分期分别为0.625、0.591、0.525(P均0.05,AUC均0.7);CLIP评分为0.630、0.604、0.608(P均0.05,AUC均0.7);OKUDA分期为0.541、0.528、0.496(P均0.05,AUC均0.7);TNM分期为0.625、0.640、0.598(P均0.05,AUC均0.7)。结论:通过本研究得出,对于肝细胞癌根治术后的患者而言,具有AFP≥400(ng/ml)、病毒定量≥500(iu/ml)、AST40(u/l)、DBIL≥3.65(umol/l)、肿瘤低分化、多发性肿瘤、TTV≥109.6cm~3、肿瘤无包膜、脉管浸润、PVTT及不规则切除的患者术后肿瘤复发的几率相对较大,是肝细胞癌根治术后肿瘤复发的相关因素(P均0.05)。TTV≥109.6cm~3、肿瘤无包膜、多发性肿瘤、PVTT、AFP≥400(ng/ml)及肿瘤低分化是肝细胞癌根治术后肿瘤复发的独立危险因素(P均0.05)。以TTV、肿瘤数目、PVTT、肿瘤有无包膜、肿瘤分化程度及AFP水平构建的新预测模型对肝细胞癌患者根治术后肿瘤复发具有预测能力,并且与BCLC分期、CLIP评分、TNM分期及OKUDA分期相比无论在预测肝细胞癌根治术后早期还是晚期复发上更具有优势和更加具有准确性。