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近红外纳米平台的生物医学应用基础研究

张俐  
【摘要】:光动力学疗法(Photodynamic Therapy,PDT)是一种仍正在发展中的具有高选择性和广谱性的癌症早期治疗的新方法。光敏分子、组织氧分子和激发光构成了临床PDT的三要素。在紫外至可见光激发下的光敏分子与组织中氧分子之间的相互作使处于基态的三线态氧分子到达激发态的单线态(~1O_2)。~1O_2是活性氧种类之一,对生物分子或细胞的强氧化杀伤构成了PDT医学临床应用的基础。然而,自光动力学疗法问世至目前,应用于癌症PDT普遍应用紫外至可见光波段的光,这个波段的光组织穿透深度较差,应用的光敏分子无特异生物靶向性;也如同所有药物治疗产生耐药性一样,在实施癌症PDT的过程中,诱导癌细胞产生强的抗氧化应激等问题,这些问题严重地制约了PDT的疗效和发展。此外,由于癌症的发生、发展与治疗都可能导致多系统多脏器功能不同程度的变化,例如通过血糖痕量变化的精准分析对癌症等疾病的病情评价以及治疗评价都可能具有重要的意义。然而,目前尚缺乏对痕量血糖变化的灵敏和精准分析的新技术和新方法。纳米光子学技术与生物医学的结合,使一些生物医学领域问题得以解决成为可能。研究和发展近红外红光子上转换光敏纳米平台,用于解决目前医学临床癌症光动力学治疗中的上述问题的研究成为本纳米生物医学领域的研究热点。尽管已有许多应用上转换纳米粒子生物成像、上转换光敏纳米平台肿瘤光动力学治疗及其生物成像和治疗一体化的相关研究报道,但是对于近红外光上转换纳光敏剂与癌细胞相互作用相关联的抑制抗氧化应激的抑制剂释放动力学研究至今未见报道,而这对处于研究和发展中的上转换光敏纳米平台癌症光动力学诊疗一体化技术的发展是至关重要的。特别值得注意是,如同癌症药物治疗一样,癌组织对药物产生耐药性或耐受性,最终将导致治疗无效,与此类似,PDT的肿瘤治疗也同样产生抗氧化应激反应抵制PDT对癌症的治疗杀伤效果,这一问题也是近红外上转换光敏纳米平台基的癌症PDT新方法研究发展的关键瓶颈之一。此外,虽然医学临床已有许多方便、快捷的血糖分析检测方法在应用中,也有多种多样的血糖分析和检测新方法和新技术处于研究和发展中,这些方法和技术大多数处于血糖的毫摩尔至微摩尔浓度的分析检测水平,然而,很低浓度下的痕量血糖的微小变化检测的灵敏性和量化分析精准性,可能有利于对癌症等疾病的的病情变化趋势从癌细胞或分子水平进行分析和评价。针对临床癌症光动力学疗效差的问题,尤其是研究和发展中的近红外光子上转换光敏纳米平台肿瘤光动力学治疗以及已有血糖检测方法等存在的上述诸多问题,本论文基于位于生物光谱窗口区的近红外光生物组织穿透深、不激发生物自荧光、生物(组织、细胞或分子)光散射低等优点,将近红外光上转换纳米粒子(UCNPs)与光敏分子(ZnPc)共价组装光敏纳米平台,在此基础之上,将对抗氧化应激因子Bcl-2具有抑制作用的ABT737抑制剂和对癌细胞微环境pH值敏感的聚合物分子与上转换光敏纳米平台组装,创新地构建了具有抑制抗氧化应激功能的多功能近红外上转换纳米光敏平台用于肺癌的高清细胞成像示踪引导肺癌光动力学早期诊治纳米平台的应用基础研究,并创新地开展了旨在探索发展用于分析评价血糖微量变化灵敏感的近红外光子学基表面增强拉曼散射(SERS)分析检测新方法研究,取得了如下创新性的结果:1.创新地利用酸性pH敏感聚合物和抑制Bcl-2蛋白分子抗氧化应激的抑制剂ABT737与上转换光敏纳米平台进行组装,实现了Bcl-2抑制剂与上转换光敏纳米平台在癌细胞靶点部位的时空可控共释放。利用具有上转换荧光成像和癌细胞杀伤功能的上转换光敏纳米平台ABT 737@ZnPc–UCNPs作为荧光示踪探针,与上转换荧光共定位技术相结合,研究了其在路易斯肺癌细胞的动力学分布。研究结果表明:具有抑制抗氧化应激功能的ABT 737@ZnPc-UCNPs光敏纳米平台在细胞内随着孵育时间进化,内在化的上转换光敏纳米平台首先富集于溶酶体上,然后其从溶酶体逃逸逐渐聚集于线粒体上。在近红外光照下和在定位于线粒体荧光成像引导下,实现了上转换光敏纳米平台对肺癌细胞的更精准氧化杀伤,由于ABT737有效地抑制了抗凋亡蛋白Bcl-2,有效地高了上转换纳米光敏平台的肺癌细胞的光动力学疗效。2.应用构建的具有抑制抗氧化应激的ABT 737@ZnPc-UCNPs上转换光敏纳米平台在肺癌细胞水平和小鼠肺癌肿瘤模型水平研究了肺癌光动力学疗效与治疗机理。研究获得了细胞核固缩、线粒体膜电位下降、线粒体外膜通透性改变导致细胞色素c的释放和线粒体形态的不可逆分裂的创新结果。首次观察到了具有抑制抗氧化应激功能的ABT 737@ZnPc-UCNPs通过抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达及联合光动力治疗的协同作用导致肺癌细胞的程序性死亡结果。并获得了ABT 737@ZnPc-UCNPs光敏纳米平台介导的光动力学治疗能改善肺癌微环境,可能抑制癌组织血管生成和再生的新发现。3.基于近红外纳米平台建立一种敏感的血糖检测分析方法,为进一步研究血糖微量变化与癌症等疾病变化的关系供一种灵敏的工具。与普遍报道的表面增强拉曼散射(SERS)衬底或芯片的二维扩散过程不同,本研究将巯基苯胺(p-ATP)的高拉曼活性、银纳米三角片(SNTs)尖端超强的局域表面等离子共振(LSPR)、葡萄糖氧化酶对血糖催化产生双氧水(H_2O_2)对SNTs尖端灵敏的刻蚀效应、水溶液中H_2O_2分子向纳米平台三维扩散过程等优点相结合,创新地设计并构建了由SNTs与p-ATP巯基配位结合的SERS生物标签和葡萄糖氧化酶水溶液构成的SERS均相纳米平台(HSNPF),研究了制备的HSNPF对葡萄糖高灵敏传感行为。结果表明:HSNPF的SERS强度与葡萄糖浓度之间的非线性关系能够很好地应用于不同浓度范围的若干个线性关系拟合。首次建立了将这种非线性关系拟合获得的不同线性关系应用于不同血糖浓度范围的高灵敏和高准确性分析检测的新方法,获得了葡萄糖分析的400 pM的最高检测限。综上,本论文基于近红外纳米平台的治疗及检测进行了研究。应用位于生物光谱窗口区的近红外光不激发生物自荧光、受生物分子光散射影响小的优点,构建了抑制Bcl-2介导抗氧化应激的近红外光上转换纳米光敏平台,研究了制备的近红外上转换多功能纳米光敏平台分别与路易斯肺癌细胞和肺癌鼠模型的相互作用,展示了肺癌光动力学治疗的高效性。除此之外,建立了高灵敏SERS基HSNPF,并对血糖进行了高灵敏检测。尽管仍有许多更深入的研究需要进行,但是本论文的初步探索性的基础研究工作已进一步体现了近红外纳米平台在生物医学领域应用的潜力和前景。


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