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丁香醛对沙门氏菌Ⅲ型分泌系统的抑制作用及机制

吕强华  
【摘要】:沙门氏菌是在全球公共卫生学上具有重要意义的人兽共患病原菌之一。沙门氏菌感染给畜禽养殖业造成重大经济损失,同时造成食物中毒威胁人类生命健康。目前,治疗沙门氏菌感染的首选方法是使用抗生素,而随着沙门氏菌耐药性问题的日趋严重,给沙门氏菌病的防控带来严峻挑战。如何有效的对抗沙门氏菌感染已成为世界各国共同关注的问题,以抗细菌毒力为代表的抗生素替代策略引起人类广泛关注。研究证实,在感染过程中沙门氏菌主要依赖于其毒力岛(SPI)介导的Ⅲ型分泌系统(T3SS)发挥致病作用,而SPI1-1的某些关键基因或效应蛋白缺失后感染宿主的能力显著降低甚至丧失。因此,沙门氏菌T3SS成为抗感染药物研发的理想靶标。中药在我国的应用历史悠久,具有分布广、生物学活性多样、成本低、药残低和不易诱导耐药等诸多优势,为抗细菌毒力药物研发提供天然资源宝库。因此,自中药来源的天然化合物中进行抗细菌毒力药物的研发成为人们的首选。本研究通过构建沙门氏菌SipA/SipB-TEM-β-内酰胺酶融合报告菌株,以沙门氏菌T3SS效应蛋白的转运功能为表型进行天然化合物来源抑制剂筛选。通过大量筛选和鉴定,发现丁香醛、杨梅素和丹皮酚等在无抗菌活性浓度内有效抑制沙门氏菌T3SS效应蛋白的转运,后续选择活性最强的丁香醛进行研究。体外药物活性评价发现,丁香醛显著抑制沙门氏菌入侵宿主细胞和显著降低其介导的宿主细胞损伤。通过生物化学、分子生物学和高通量测序转录组学等研究方法进行作用机制研究,发现经丁香醛处理后,T3SS入侵效应蛋白和调节蛋白表达显著下调;高通量测序转录组学发现经丁香醛处理后沙门氏菌多个差异性表达基因mRNA转录水平均显著下调;继续追踪T3SS调控网络中多个关键毒力基因进行实时荧光定量PCR(RT-PCR)分析,表明丁香醛通过抑制SPI-1中的hilD-hilC-rstA-hilA基因调控路径,降低下游效应蛋白(SipA,SipB和SipC)和调节蛋白(HilA)的表达,从而抑制沙门氏菌的致病力。沙门氏菌感染小鼠实验治疗学表明,丁香醛有效延长沙门氏菌感染小鼠的存活时间,并显著提高感染小鼠的存活率;病理组织学分析发现,丁香醛缓解鼠伤寒沙门氏菌感染小鼠的肝脏、脾脏和盲肠的病理性损伤;显著降低感染小鼠盲肠组织的细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α和IFN-γ)含量。综上所述,本文从抑制剂的筛选、体内外药物活性评价和作用机制等三方面进行系统分析,发现丁香醛具有良好的体外药物活性和体内保护效果,并初步阐明其抑制沙门氏菌T3SS功能的作用机制,本研究将为抗沙门氏菌感染提供候选化合物。


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