收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

琥珀八氢氨吖啶体外药物-药物相互作用研究

李润智  
【摘要】:阿尔兹海默症(Alzheimer's Disease,AD)是一种常见的中枢神经系统疾病。据统计,如今全球约有4600万人患有AD。到2050年,这一数字预计将提升至1.3亿人,现如今AD已成为继心脏病、肿瘤以及脑血管疾病外导致老年人死亡的第四大疾病。琥珀八氢氨吖啶是我国自主研发的用于治疗AD的Ⅰ类新药,是一种全新的乙酰胆碱酯酶抑制剂,与现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂药物有很大差异,试验表明,琥珀八氢氨吖啶能够有效的减缓AD患者体内β淀粉样蛋白沉积,对预防和治疗老年痴呆症、脑出血、中风后遗症以及青少年注意力缺乏综合症具有较好的疗效。琥珀八氢氨吖啶是一种新型化合物,目前对于琥珀八氢氨吖啶的代谢研究主要集中在临床前的体内药代动力学研究,关于对其药物-药物相互作用(Drug-Drug Interation,DDI)的研究尚未有文献报道。在新药研发的过程中,如果不能及时发现可能发生的DDI,就会在临床用药过程中产生多种不良反应,最终导致药物研发的失败。由此可见,对于DDI的研究在药物的临床用药上起到了至关重要的作用。因此,本课题以琥珀八氢氨吖啶为研究对象,首次建立了用于定量肝微粒体中琥珀八氢氨吖啶的液相色谱-串联质谱(Liquid chromatography-tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)分析方法,并通过体外试验对琥珀八氢氨吖啶在代谢过程中可能发生的DDI进行了全方面的研究,主要研究内容如下:(1)肝微粒体中琥珀八氢氨吖啶的LC-MS/MS定量分析方法的建立基于LC-MS/MS技术,本课题首次建立了人肝微粒体中琥珀八氢氨吖啶定量分析方法,并从精密度与准确度、线性范围、残留、提取回收率和基质效应等几个方面对本论文所建立的分析方法进行了考察,结果表明,该方法可以准确定量人肝微粒体基质中的琥珀八氢氨吖啶,并应用于琥珀八氢氨吖啶体外DDI研究。(2)琥珀八氢氨吖啶的代谢稳定性研究建立人肝微粒体中琥珀八氢氨吖啶孵育体系,并进行了代谢稳定性研究,结果表明,琥珀八氢氨吖啶在人肝微粒体中0-180 min内呈线性消除,琥珀八氢氨吖啶在肝微粒体中的消除速率常数以及消除半衰期分别为k=0.0026 min~(-1);t_(1/2)=266.5 min。表明在该孵育体系下琥珀八氢氨吖啶代谢较为稳定。(3)琥珀八氢氨吖啶CYP450酶代谢亚型的鉴定基于肝微粒体孵育体系,选择参7种与药物代谢的主要CYP450酶(CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)作为研究对象,并通过选择性化学抑制法和基因重组人源CYP450酶法对琥珀八氢氨吖啶CYP450酶代谢亚型进行鉴定,选择性抑制剂法的实验组结果表明,CYP3A4和CYP2C8在琥珀八氢氨吖啶代谢中起主要作用。但是,基因重组人源CYP450酶法中琥珀八氢氨吖啶在CYP3A4和CYP2C8的纯酶的孵育体系下没有发生明显的代谢消除,推断选择性化学抑制剂法与基因重组人源CYP450酶法的结果不一致的原因是琥珀八氢氨吖啶在肝微粒中的的代谢是由几种CYP450酶的协同作用催化完成的,单一CYP450酶亚型孵育下不能对琥珀八氢氨吖啶进行代谢。(4)琥珀八氢氨吖啶对CYP450酶亚型抑制作用的研究建立“Cocktail“混合探针底物孵育体系,首次研究了琥珀八氢氨吖啶对7种主要参与药物代谢的CYP450酶亚型(CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的抑制作用。结果发现,琥珀八氢氨吖啶在0.005-0.5μM的浓度范围内,对各CYP450酶亚型没有发生明显的抑制作用。计算琥珀八氢氨吖啶对CYP450酶亚型的半数抑制浓度(Half-inhibitory concentration,IC_(50))可以发现,IC_(50)值均远远大于50μM,表明琥珀八氢氨吖啶对本章所考察的CYP450酶亚型基本不会产生抑制作用。综上所述,针对琥珀八氢氨吖啶DDI研究领域的空白,本课题首次建立了在肝微粒体中定量琥珀八氢氨吖啶的LC-MS/MS分析方法,并分别采取基因重组人源CYP450酶法和化学抑制剂法对琥珀八氢氨吖啶的CYP450酶代谢亚型进行了鉴定,建立“Cocktail“混合探针底物孵育体系,研究了琥珀八氢氨吖啶对主要CYP450酶亚型的抑制作用,为琥珀八氢氨吖啶在临床应用中的安全性和有效性评价提供了重要的DDI参考依据。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前18条
1 李泓彦;何志强;刘莉莉;;吖啶酯发光免疫分析技术的研究与发展[J];生物技术世界;2016年05期
2 庄惠生,王琼娥,陈国南,黄金陵;6种不同取代基的双吖啶类探针的化学发光性质及其构效关系的研究[J];光谱学与光谱分析;2004年12期
3 陈秀花;;吖啶类衍生物的合成研究进展[J];化工设计通讯;2020年07期
4 刘秀芳;王丽;李娟;高源;梁艳;;米索前列醇配伍伊沙吖啶应用于中孕引产的临床观察[J];吉林医学;2010年24期
5 谭广辉;李贵荣;王永生;刘云富;;吖啶红-共振荧光光谱法测定水溶液中的苯酚[J];分析化学;2008年05期
6 陈友为;韩志辉;;铬(Ⅵ)-吖啶红体系荧光猝灭法测定痕量碘[J];中国卫生检验杂志;2006年04期
7 陈敬华;张静;庄惠生;陈国南;;双吖啶衍生物与核酸作用的光谱分析[J];分析化学;2005年11期
8 江嵩寿;气相色谱-质谱法测定咔唑中的不明物[J];燃料与化工;2002年03期
9 庄惠生,王琼娥,陈国南,张帆;化学发光免疫分析试剂吖啶酯的合成新路线[J];高等学校化学学报;1998年12期
10 张沐新;王广树;周小平;杨晓虹;王德浦;;创新药琥珀八氢氨吖啶含量测定方法的研究[J];中国药事;2010年02期
11 穆赫塔尔·伊米尔艾山;王婷;萨提瓦力迪·海力力;库尔班·吾斯曼;吐尔洪·买买提;;含吖啶基的新型二氧代氮杂茂并[3',4'-d]异噁唑衍生物的合成及其生物活性研究[J];有机化学;2010年12期
12 董存智,苟利红;吖啶红3B荧光熄灭法测定痕量亚硝酸根[J];分析试验室;2004年06期
13 韩志辉,吕昌银;吖啶红荧光猝灭法测定痕量亚硝酸根[J];中国卫生检验杂志;2004年03期
14 杨志毅,郭洁,自俊青,曹秋娥,李祖碧;吖啶红-高碘酸钾催化动力学光度法测定痕量铑[J];化学试剂;2003年06期
15 庄惠生,陈国南,黄金陵;甲基、磺酸基取代的9,9’-双吖啶衍生物的化学发光研究[J];分析化学;1999年10期
16 徐秀英,刘农乐,陈琳,王珏,欧阳应斌,刘士辉,蒋滋慧,黄培堂;吖啶酯发光法测定组织型纤溶酶原激活剂活性的研究[J];中华血液学杂志;1996年03期
17 庞先勇,韩灵翠,吴家玲;吖啶类新药的定量构效关系研究[J];太原工业大学学报;1994年01期
18 李林萍;;米非司酮配伍米索前列醇、依砂吖啶终止中期妊娠416例临床研究[J];解放军预防医学杂志;2016年S1期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 庄惠生;王琼娥;陈国南;黄金陵;;某些双吖啶类探针的化学发光性质及其构效关系的研究[A];第十二届全国分子光谱学学术会议论文集[C];2002年
2 高春梅;刘峰;谭春燕;刘红霞;蒋宇扬;;吖啶酮衍生物的合成与抗癌活性研究[A];第六届全国化学生物学学术会议论文摘要集[C];2009年
3 崔志闪;高春梅;蒋宇扬;;氮杂吖啶衍生物作为EGFR和Src抑制剂的设计合成与抗癌活性研究[A];中国化学会第30届学术年会摘要集-第二十八分会:化学生物学[C];2016年
4 谢艳军;伍俊;邓国军;;钯催化环己酮芳构化生成吖啶的反应研究[A];中国化学会第九届全国有机化学学术会议论文摘要集(7)[C];2015年
5 庄惠生;陈国南;黄金陵;;一种新型的9,9’-双吖啶类化学发光标识物的合成[A];第五届全国光生物学学术讨论会论文摘要集[C];2000年
6 王建超;穆小静;谭韬;庞媛;仲晓林;肖尚友;夏之宁;;两个新的吖啶衍生物的UV谱比较[A];中国化学会第十四届有机分析及生物分析学术研讨会会议论文摘要集[C];2007年
7 王瑞晓;余梅;陈义;孙强;牟兰;曾晞;;新型钳形吖啶衍生物的合成及性质研究[A];全国第十六届大环化学暨第八届超分子化学学术讨论会论文摘要集[C];2012年
8 王作荣;岳欢;王琳;付志锋;;基于吖啶酯作为柱前化学发光衍生试剂的毛细管电泳化学发光法高灵敏度检测拟交感神经药物[A];化学与创新药物——2013年中国化学会产学研合作研讨会会议论文集[C];2013年
9 黄超;颜妤芸;李艳梅;黄荣;严胜骄;林军;;多卤代10-氢吖啶-9-酮类化合物的合成[A];中国化学会第26届学术年会有机化学分会场论文集[C];2008年
10 刘强;张骥;王明齐;黄清东;卢乔森;刘俊良;余孝其;;吖啶共轭大环多胺阳离子脂质的设计合成[A];大环化学和超分子化学的新发展——当前学科交叉的一个重要桥梁——中国化学会全国第十五届大环化学暨第七届超分子化学学术讨论会论文摘要集[C];2010年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 周倩;吖啶类及铂—吖啶类抗肿瘤药物的合成及生物活性研究[D];东南大学;2018年
2 田林;吖啶酮衍生物的设计、合成及性质研究[D];中国矿业大学;2017年
3 王旖旎;基于组学技术对吖啶酮衍生物8a抗肿瘤机制的研究[D];清华大学;2016年
4 王亚;基于N-芳基吖啶—芴双三元芳环烯烃的多诱导响应功能材料的设计、合成、性能及应用的研究[D];中国科学技术大学;2020年
5 刘福龙;硼酸吖啶衍生物的设计、合成与活性研究[D];中国海洋大学;2010年
6 郑子圣;高价碘介导下三唑吡啶类、吖啶酮类化合物的合成方法研究[D];天津大学;2014年
7 徐秦峰;吖啶酯化学发光体系及毛细管电泳—化学发光联用研究[D];武汉大学;2011年
8 何鑫;以二苯基吖啶为给体的高效有机荧光小分子材料的设计、合成与光电性能研究[D];吉林大学;2020年
9 张昊;吖啶类化合物电致化学发光及离子液体功能化纳米复合材料的研究[D];中国科学技术大学;2010年
10 陈新友;砷(Ⅲ)西弗碱和吖啶衍生物的合成与生物活性[D];武汉大学;2014年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 李润智;琥珀八氢氨吖啶体外药物-药物相互作用研究[D];吉林大学;2020年
2 赵耀东;兼具IE和TADF性能的咔唑—吖啶化合物的合成和性能研究[D];山西大学;2019年
3 周迪;基于吖啶衍生物的热活性延迟荧光材料的设计合成及性能研究[D];湘潭大学;2019年
4 产大伟;新型吖啶并咪唑类有机小分子的设计合成及发光性质研究[D];浙江工业大学;2019年
5 周纪;吖啶咪唑类环蕃荧光探针的设计合成及识别性能研究[D];福州大学;2018年
6 刘美岑;几种基于吖啶酮衍生物的光学和电化学传感方法研究[D];福建医科大学;2018年
7 陈先桂;环己酮参与的吖啶及咪唑衍生物的合成研究[D];湘潭大学;2018年
8 崔志闪;EGFR和Src双靶点氮杂吖啶类抑制剂的设计、合成及活性研究[D];清华大学;2017年
9 赵式樱;八氢-9-苯乙酰胺基吖啶药代动力学研究[D];吉林大学;2018年
10 李佩;吖啶衍生物的合成、表征及性质的研究[D];吉林大学;2015年
中国重要报纸全文数据库 前4条
1 赵宗祥;琥珀八氢氨吖啶获准临床试验[N];中国医药报;2007年
2 刘树铎;1类新药琥珀八氢氨吖啶获准临床试验[N];中国经济时报;2007年
3 周英姿;有无技术启示的判断问题[N];中国知识产权报;2007年
4 本报记者 王依依;民族品牌企业是怎样攻克化学发光免疫分析技术壁垒的[N];中国医药报;2017年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978