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OPN-siRNA对特发性肺纤维化的治疗作用及机制探讨

常露  
【摘要】:特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的、慢性的、进行性的致死性肺部疾病。目前,普遍认为IPF发病与上皮-间质转化(EMT)及TGF-β信号通路激活密切相关,从而导致细胞外基质的过度沉淀、损伤修复异常和肺组织的重构。目前并没有针对IPF的特效治疗方法,因此,阐明IPF的发病原因对IPF的发生和治疗具有重要意义。EMT是正常胚胎发育所必需的生理过程,也发生于损伤、癌变和纤维化的过程中。研究证实EMT在IPF发病中扮演着重要角色。此外,转化生长因子-β(TGF-β)与IPF发展的关系非常密切。TGF-β可以通过TGF-β/Smad信号通路调控下游靶基因的表达,促进EMT的转化。除Smad介导的转录外,TGF-β还可以激活其他信号级联,包括促分裂原激活的蛋白激酶途径。然而启动TGF-β信号激活及EMT发生的原因并不清楚。近来研究发现骨桥蛋白(OPN)具有促纤维化的作用,且在IPF中高表达。但干预OPN表达是否能够影响EMT及TGF-β信号通路,并进而抑制IPF尚不清楚。本课题首先利用TGF-β1诱导A549细胞构建IPF细胞模型,体外观察到OPN-si RNA可以使IPF细胞模型中EMT相关分子E-cadherin的表达升高、Vimentin表达降低,并降低纤维化相关分子CollagenⅠ和Fibronectin表达。其次利用BLM诱导IPF动物模型,体内观察OPN-si RNA对IPF模型鼠治疗作用,并探讨了可能机制,结果显示OPN-si RNA能明显缓解IPF小鼠体重的抑制,改善肺组织的炎症状态,抑制炎性细胞及细胞因子的产生,影响肺组织中EMT及纤维化相关分子表达,并抑制TGF-β1信号通路的活化,从而发挥对IPF模型鼠的治疗作用。综上,本研究证实了OPN-si RNA能够抑制TGF-β1所介导Smad2/3途径的活化,进而影响EMT、纤维化相关分子表达,并降低肺组织炎症反应,从而显著改善博来霉素诱导的特发性肺纤维化的病理学改变,为以OPN为靶点治疗IPF提供了新的途径。


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