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HSP90/SIRT3/SOD2途径调控线粒体蛋白输入参与卵巢癌细胞耐药的机制研究

董德录  
【摘要】:卵巢癌是妇科肿瘤中最具挑战性的恶性肿瘤,由于发病隐匿、症状无特异性,导致大多数患者在确诊时已进入晚期。目前,卵巢癌的标准治疗方案是手术切除辅助以化学治疗、放射线治疗或者生物治疗。但是,治疗后卵巢癌的复发率为70-80%,5年生存率不足40%。顺铂等传统化疗药以DNA为靶点,通过干扰DNA稳态诱导卵巢癌细胞凋亡,但很容易产生耐药性。虽然,已有研究发现顺铂耐药性与线粒体功能有关,并且我们前期研究发现耐药细胞具有较强的线粒体生物合成能力。但是,线粒体功能除了能量生成、细胞代谢、氧化还原平衡、细胞凋亡等之外,还在细胞内信号传递的发挥关键枢纽作用。因此,进一步探究线粒体在化疗药敏感性中的作用可能为肿瘤化疗提供新思路。线粒体DNA只编码13个蛋白,其余所有蛋白均由细胞核DNA编码,包括经典的抗氧化通路SIRT3-SOD2等,均需要经线粒体运输系统进入线粒体,进行正确定位和组装后发挥功能。除了内质网应激和线粒体应激外,细胞质蛋白作为线粒体等细胞器的蛋白交流平台在维持细胞蛋白稳态中发挥了特殊的作用。细胞质热休克蛋白90(HSP90)作为一种保守的分子伴侣,在蛋白质合成,折叠,构象稳定和降解等过程扮演着执行者和协调者的双重角色。目前研究发现,肺癌、肝癌及卵巢癌中HSP90和HSP70等分子伴侣高表达,并认为与肿瘤细胞增殖、转移和耐药等密切相关。HSP90能够与线粒体外膜TOM70直接相互作用,将携带的客户分子通过线粒体运输系统转运至线粒体内,参与了细胞应激、氧化还原及细胞凋亡等调控。因此,通过进一步探讨HSP90介导的胞质蛋白稳态与线粒体功能之间的关系,可能为增加顺铂等化疗药物敏感性提供新的策略。因此,本实验以顺铂高敏感性卵巢癌A2780细胞与低敏感性卵巢癌SKOV3细胞为实验对象,利用HSP90抑制剂SNX2112构建胞质蛋白稳态失衡模型,以线粒体运输系统为切入点,结合蛋白质组学和生物信息学分析线粒体协调机制,探讨胞质蛋白稳态对线粒体能量生成/氧化还原等的影响,阐明线粒体在卵巢癌细胞顺铂耐药形成中的作用及其机制。方法:1.检测卵巢癌SKOV3细胞和A2780细胞对顺铂敏感性差异,以及两者之间ATP含量、ROS水平和蛋白表达差异。采用不同剂量顺铂处理卵巢癌SKOV3细胞和A2780细胞,通过CCK-8试剂盒测定细胞活力;通过ATP和ROS检测试剂盒检以及Western blot方法检测SKOV3细胞和A2780细胞之间ATP含量、ROS水平以及蛋白表达差异。2.检测卵巢癌SKOV3细胞和A2780细胞对HSP90抑制剂SNX2112敏感性差异。采用不同剂量SNX2112处理卵巢癌SKOV3细胞和A2780细胞,通过CCK-8试剂盒测定细胞活力;在确定药物作用剂量后,通过流式细胞仪检测细胞凋亡比率;通过Western blot检测AKT1表达,确定SNX2112的特异性和抑制效果。3.观察HSP90抑制剂SNX2112对卵巢癌SKOV3细胞和A2780细胞线粒体超微结构的影响。采用200 n M SNX2112处理卵巢癌SKOV3细胞和A2780细胞24 h,通过透射电子显微镜观察线粒体超微结构的改变。4.检测HSP90抑制剂SNX2112对卵巢癌SKOV3细胞和A2780细胞线粒体蛋白输入能力的影响。采用200 n M SNX2112处理卵巢癌SKOV3细胞和A2780细胞12 h、24 h和48 h,分离纯化线粒体,通过蛋白质组学和GO富集分析线粒体输入系统蛋白(包括:TOM系统、TIM系统和PAM系统)的表达,Western blot验证线粒体输入系统蛋白的表达。采用JC-1染色标记线粒体膜电势,经流式细胞仪检测线粒体膜电势变化。5.检测HSP90抑制剂SNX2112对卵巢癌SKOV3细胞和A2780细胞能量生成/氧化还原的影响。采用200 n M SNX2112处理卵巢癌A2780细胞和SKOV3细胞12 h、24 h和48 h,通过ATP和ROS检测试剂盒检测细胞内ATP含量和ROS水平变化,通过葡萄糖和乳酸检测试剂盒检测卵巢癌细胞葡萄糖消耗能力和乳酸分泌能力。6.检测HSP90抑制剂SNX2112对卵巢癌SKOV3细胞和A2780细胞呼吸链复合体亚基线粒体输入的影响。采用200 n M SNX2112处理卵巢癌A2780细胞和SKOV3细胞12 h、24 h和48 h,分离纯化线粒体,通过蛋白质组学、KEGG信号通路富集分析线粒体呼吸链复合体亚基表达变化,Western blot验证呼吸链复合体的表达。7.检测HSP90抑制剂SNX2112对卵巢癌SKOV3细胞和A2780细胞氧化还原活性相关蛋白线粒体输入的影响。采用200 n M SNX2112处理卵巢癌A2780细胞和SKOV3细胞12 h、24 h和48 h,分离纯化线粒体,通过蛋白质组学、GO富集分析线粒体水平氧化还原活性相关蛋白的表达变化,Western blot验证SIRT3和SOD2的表达。8.检测HSP90抑制剂SNX2112对卵巢癌SKOV3细胞和A2780细胞SIRT3活性的影响。通过NAD~+检测试剂盒分析卵巢癌细胞中NAD~+的含量,采用CCK-8活力检测试剂盒检测SIRT3特异性抑制剂3-TYP以及过表达SIRT3对卵巢癌细胞活力的影响,通过Western blot检测SIRT3长短体的表达变化。结果:1.卵巢癌SKOV3细胞对顺铂敏感性性显著的低于A2780细胞,SKOV3细胞ATP含量和线粒体膜电势显著的高于A2780细胞,而ROS水平、HSP90α、HSP90β、SIRT3、SOD2、TOM-TIM系统蛋白表达均显著低于A2780细胞,表明SKOV3细胞和A2780细胞顺铂敏感性差异可能与这些因素有关。2.卵巢癌SKOV3细胞对HSP90抑制剂SNX2112的敏感性与顺铂相似,显著低于A2780细胞,进一步观察线粒体超微结构,结果显示SKOV3细胞线粒受损程度较轻,线粒体嵴含量和完整性均优于A2780细胞,表明SKOV3细胞和A2780细胞对SNX2112和顺铂的敏感性差异可能与线粒体功能相关。3.进一步对线粒体蛋白输入能力进行检测,蛋白组学和GO富集分析结果显示:HSP90抑制剂SNX2112处理后,SKOV3细胞线粒体运输系统蛋白表达显著升高,蛋白输入能力显著增强,而A2780细胞线粒体运输系统蛋白表达和运输能力均显著降低;并且SKOV3细胞线粒体膜电势升高的幅度显著高于A2780细胞;表明线粒体蛋白输入能力是决定线粒体功能和药物敏感性差异的关键。4.HSP90抑制剂SNX2112能够显著提升卵巢癌细胞内ROS水平,基础状态下A2780细胞的ROS水平显著的高于SKOV3,SNX2112作用48 h后SKOV3细胞内ROS水平相当于A2780基础水平,表明SNX2112通过提高卵巢癌细胞氧化应激水平至致死阈值,诱导卵巢癌细胞凋亡,但两种细胞对氧化应激的缓冲能力的不同导致凋亡存在一定的差异。5.进一步对线粒体功能进行检测,结果显示:随着SNX2112处理时间的延长SKOV3细胞内ATP的含量没有明显变化,而A2780细胞内ATP含量显著的降低;两者对葡萄糖的消耗早期升高晚期降低;SKOV3细胞乳酸分泌持续降低,A2780细胞乳酸分泌先降低后升高,表明SNX2112处理后SKOV3细胞能量代谢向效率更高的氧化磷酸化转变,而A2780细胞向效率较低的糖酵解转变,线粒体功能变化可能是导致两种细胞耐药性差异的根本。6.蛋白质组学和生物信息学分析结果显示:HSP90抑制剂SNX2112处理后,SKOV3细胞线粒体高表达蛋白功能主要集中在氧化磷酸化和三羧酸循环途径上;进一步的筛选和Western blot结果显示:SKOV3细胞线粒体呼吸链复合体的表达显著升高,而A2780细胞呈相反趋势。表明SKOV3细胞通过提高核-线粒体协调性,提高呼吸链复合体亚基的线粒体输入和组装,维持能量生成/氧化还原稳态。7.随着HSP90抑制剂SNX2112处理时间的延长,蛋白质组学和生物信息学分析结果显示:SKOV3细胞线粒体高表达蛋白集中在氧化还原活性途径,而A2780细胞呈相反趋势;进一步筛选和Western blot结果显示:两种卵巢癌细胞整体水平SIRT3和SOD2的表达均显著升高;而A2780细胞线粒体内SIRT3和SOD2的表达持续降低,SKOV3细胞线粒体内SIRT3和SOD2的表达持续升高;表明SIRT3和SOD2线粒体输入的协同性是决定卵巢癌细胞耐药的关键。8.基础状态下SKOV3细胞内NAD~+含量显著高于A2780细胞,SNX2112处理后SKOV3细胞内NAD~+含量的降低没有统计学意义,而A2780细胞内NAD~+显著降低;两者相比较SKOV3细胞对SIRT3抑制剂更敏感;过表达SIRT3并未降低卵巢癌细胞对SNX2112的敏感性,Western blot结果显示过表达SIRT3未能进入线粒体发挥作用,同时蛋白质-蛋白质相互作用分析SIRT3和SOD2能够直接与呼吸链化复合体相互作用,进一步确认线粒体对呼吸链复合体和SIRT3/SOD2抗氧化系统蛋白的协同输入是协调能量生成/氧化应激,决定卵巢癌细胞耐药性的核心机制。结论:1.顺铂耐药的SKOV3细胞和顺铂敏感A2780细胞对HSP90抑制剂SNX2112的敏感性与顺铂一致,提示能量生成(ATP生成)与氧化应激(ROS生成)平衡可能与卵巢癌顺铂耐药细胞对HSP90抑制剂敏感性下降有关。2.线粒体蛋白质组学和生物信息学分析发现顺铂耐药的SKOV3细胞具有较强蛋白平衡能力,经细胞实验验证线粒体蛋白输入能力可能是导致顺铂耐药的一个主要原因。3.顺铂耐药的SKOV3细胞抗氧化能力相对较强,NAD~+/SIRT3/SOD2等抗氧化蛋白的线粒体输入可能与顺铂耐药卵巢癌细胞能量生成(ATP生成)与氧化应激(ROS生成)平衡有关。4.核-线粒体之间交叉对话协调了呼吸链复合体及抗氧化相关蛋白线粒体输入,由此建立的卵巢癌细胞的能量生成和氧化还原的平衡可能是导致卵巢癌顺铂耐药的机制之一。


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