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高分子键合纳米药物调控免疫微环境协同增强肿瘤治疗的机制与应用研究

姚浩琛  
【摘要】:聚合物药物偶联物(polymer-drug conjugates,PDCs)也称为高分子键合药,是一种药物传递系统,可以将一种或多种药物直接或间接附着在聚合物的官能团上,在一定的条件下发生解离,如p H值的改变,酯酶、右旋糖酐酶或ROS的存在等。通过暴露于特定的酶或细胞摄取后p H值的变化导致在特定部位选择性的药物释放。恶性肿瘤是造成人类死亡的第二大病因,针对肿瘤治疗的小分子药物多种多样,其中化疗是治疗癌症最有效的手段之一,特别是对于易转移的和微小不可见的肿瘤。然而传统的小分子治疗药物包括部分化疗药物存在循环时间短,毒副作用大,生物利用度低,选择性差和易产生多药耐药性等问题。相反纳米药物对于肿瘤的治疗则具有循环时间长,靶向性多,以及减少全身毒副作用等优势。肿瘤微环境与正常组织间存在诸多差异,如活性氧(ROS)表达水平升高;p H值呈酸性降低;肿瘤组织乏氧因子等表达水平升高等。基于实体肿瘤微环境的特征,本论文分别以肿瘤自身产生的宿主反应、调控肿瘤免疫微环境、以及对促进肿瘤发展的炎症调控为基础,设计了刺激响应性高分子键合纳米药物,使其在肿瘤组织处富集并触发释放,避免了药物在循环过程中造成的释放,减轻全身的毒副作用,实现高效的药物担载,提高药物的效价。释放或激活的药物可对肿瘤进行杀伤或调节肿瘤微环境,进一步激活体内的免疫系统,然后利用机体自身产生的宿主免疫反应机制来攻击杀伤肿瘤细胞。同时,本论文还探究了与不同抗肿瘤相关药物进行联合使用效果,希望能够解决针对肿瘤治疗中存在的多种问题。本论文的主要研究内容及结论如下:(1)将聚(L-谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚聚合物作为载体担载顺铂制备得到了p H响应性高分子键合纳米药物-顺铂纳米药物(CDDP-NPs),基于纳米药物的“EPR”效应,CDDP-NPs具有更强的肿瘤富集作用、更低的系统毒副作用、体内循环时间长的特点。通过RNA-Seq手段比较了顺铂纳米药物和小分子顺铂在荷瘤小鼠中所引起的宿主免疫反应的差异。与小分子顺铂相比,顺铂纳米药通过促进肿瘤抗原呈递和TCR通路,显著增强了瘤内CD8+T细胞的浸润和活性。同时分析了Cd8a和Cd8b1在不同组中的表达,结果显示PBS组、CDDP组、CDDP-NPs组Cd8a的相对表达量分别为4.3、4、6.5,Cd8b1的相对表达量分别为3.7、3.6、6.4。通过单样本基因集富集分析(ss GSEA)预测PBS、CDDP和CDDP-NPs组的CD8+T细胞活性分别为0.4、0.2和0.9。此外,肿瘤坏死因子受体超家族成员4(OX40)激动性抗体(a OX40)在活化的T细胞上高度表达,并且经PBS、CDDP和CDDP-NPs治疗处理的荷瘤小鼠中OX40+T细胞的百分比分别为0.3%、0.5%和1.7%,表明相比较其他治疗组,CDDP-NPs治疗组促进了OX40+T细胞的扩增,同时还在LLC动物模型及B16F10动物模型上验证了CDDP-NPs与a OX40的联合抑瘤效果(抑瘤率分别为89.2%,92.1%;Q值分别为1.4,1.16;均为协同效应)。这是首次证明基于顺铂的纳米药物所具有的优势宿主免疫反应及其与抗肿瘤免疫治疗协同作用的研究。(2)右旋糖酐又称葡聚糖,是以葡萄糖为单糖组成的多糖,其重复单元是通过糖苷键连接。糖苷键又可分为α和β型,其中β-葡聚糖因具有良好的生物相容性、可降解性、侧链基团易被功能化等特点已被广泛用于抗肿瘤药物的载体材料。甘草酸(GL)是甘草的生物活性成分,GL在体内代谢为其活性代谢物甘草次酸(GA)。为了解决GL生物利用度低的问题,开发了用于肝癌治疗的酶响应性高分子键合纳米药物,右旋糖酐-甘珀酸(甘珀酸,一种GA衍生物)纳米药物(DEX-CBX),通过口服给药利用肠道中的特定代谢酶(如结肠中的右旋糖酐酶)控制药物的释放。在右旋糖酐酶和酯酶存在的情况下,DEX-CBX可以释放GA,然后通过肠肝轴转移到肝脏。生物分布结果证实,DEX-CBX可在口服后4小时到达结肠并保留24小时以上。此外,GA生物分布的定量分析结果显示,与口服小分子GL相比,口服DEX-CBX可显著增加肝脏中的GA含量,因此,DEX-CBX在小鼠原位H22肿瘤模型中比GL具有更强的肿瘤抑制作用(肿瘤抑制率:85.4%vs 53.3%)。同时对肿瘤免疫微环境的进一步分析表明,DEX-CBX主要是通过改善免疫微环境治疗肝癌,流式分析检测到较少的M2型肿瘤相关巨噬细胞和骨髓源性抑制细胞(MDSCs),以及更多的NKT细胞和CD8+T细胞,尤其是NKT细胞通过肝脏中的肿瘤相关细胞因子发挥作用,且已被证明是肝脏保护和抗肿瘤免疫的主要细胞类型。本研究阐明了利用肠道微生物的特定代谢酶激活纳米药物和肠道-肝脏轴向肝脏组织中输送免疫调节剂,实现高效免疫治疗,是一种有前景的策略。(3)阿司匹林(Aspirin),属于非甾体类抗炎药,已被证明在小剂量下能预防癌症的发生。针对促进肿瘤的炎症的靶向治疗已成为预防和治疗癌症的重要手段之一,利用载体技术调节药物在肠道内的吸收途径,实现结肠癌靶向治疗,可能是治疗结肠癌的一条有意义的新途径。通过将活性氧敏感阿司匹林前药与右旋糖酐结合,构建口服的ROS响应性高分子键合纳米药物(P3C-Asp)。P3C-Asp口服给药有多种功能:首先,活性右旋糖酐是一种益生元,可以促进有益细菌的增殖;第二,由于纳米药物的优势,P3C-Asp可以在原位结肠肿瘤组织中富集;第三,设计的敏感连接体可以同时消耗ROS和释放Aspirin,从而协同抗炎,改善原位结肠癌的微环境,达到治疗目的。P3C-Asp单独治疗可有效调节原位结肠肿瘤组织中的肿瘤微环境和肠道微生物群,其特征是调节性T细胞、M2巨噬细胞和MDSCs水平降低,CD8+T细胞浸润增加;与免疫细胞的变化一致,口服P3C-Asp后,T细胞亚群1(Th1)型细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)的含量显著增加,Th2型细胞因子PGE2、CXCL12和CXCL8的含量显著降低。此外,P3C-Asp和αPD-L1联合治疗可延长原位结肠癌荷瘤小鼠的生存期。本研究分别以肿瘤自身产生的宿主反应、调控肿瘤免疫微环境、以及对促进肿瘤发展的炎症调控为基础,以聚氨基酸或右旋糖酐为纳米载体材料,设计了三种不同的刺激响应性高分子键合纳米药物,来验证高分子键合纳米药物对肿瘤治疗的作用与机制。并通过进一步研究治疗所引起的宿主变化,根据宿主反应变化设计治疗方案及联合治疗策略,实现高分子键合纳米药物对肿瘤宿主反应的调控,达到更好治疗肿瘤的目的。


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