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特发性肺间质纤维化的临床诊治状况回顾及相关细胞因子分子表达的实验研究

申万永  
【摘要】:特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia , IIP),又称为特发性肺间质纤维化, IIP是以肺泡壁为主要病变(可涉及肺实质和细支气管领域)所引起的异质性疾病组成的疾病谱。由于细支气管领域和肺泡壁纤维化使肺的顺应性降低导致肺容量的减少和限制性通气功能障碍。此外,细支气管的炎性变以及肺血管的闭塞性引起通气血流比例的失调和弥散功能的降低。最终发生低氧血症及呼吸衰竭。ATS/ ERS(美国胸科协会和欧洲呼吸协会)发布了关于IIP 分类的共识意见[1、4] 制定的标准。现研究已证明:肺间质性疾病是与机体免疫系统功能紊乱显著相关的疾病。参与免疫反应的肺泡巨噬细胞、T 细胞以及中性粒细胞通过释放细胞因子,建立了一个复杂的细胞外信号转导分子的网络及链式反应关系。这些信号仅仅需要在肺内短暂性表达,就可以诱导驱动一个进行性纤维化的过程。提示这些致纤维化细胞因子更重要的可能是在肺内启动了介于炎症细胞之间、炎症细胞与肺组织结构细胞之间以及细胞与细胞外基质之间维持炎症持续进行性发展的“cross talking”[2] WP=49 本文通过系统回顾了从1999年1月到2002年12月入我院的特发性肺间质纤维化病人105例的临床资料。分析常见病理类型的特征及临床诊治特点,并通过用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR) 观察博莱霉素所诱导的特发性肺间质纤维化大鼠模型不同时期肺组织细胞中相关细胞因子的mRNA表达(IL-1、IL-8、TGF-β、MMP-2、 MT1-MMP、TIMP-2)的动态变化。为提高特发性肺间质纤维化疾病临床诊治水平和研究发病机理提供实验及理论依据。 结果1、IIP的不同病理分型、临床诊治与预后:根据临床病程及诊治特点并结合病理特征:(1)将普通型间质性肺炎(UIP)和脱屑性间质性肺炎(DIP)分为一类统计,结果显示:以男性发病较多(男:女=78:73)平均年龄56岁。起病隐袭,病变早期临床症状可得到明显的改善。病理特点为出现片状、不均一、分布多变的间质改变并具有纤维灶为特征。临床资料显示该组病人对糖皮质激素等综合治疗效果不理想,预后较差,肺功能及血气分析等指标改善不明显,不具有统计学意义。(2)急性间质性肺炎(AIP),发病率低,但病死率极高,病情进展迅速。临床为急进性呼吸困难,病理特点为大量的炎性渗出,类似ARDS的病理表现。治疗上对于激素及免疫抑制剂的应用效 WP=50 果均差。住我院3例患者均在1个月内死亡。(3)非特异性间质性肺炎(NSIP)的临床特点与UIP相似,但病理均为炎性渗出性改变。HRCT为均一性分布, 也可少有纤维化ECM的沉积过程。对于激素和免疫抑制剂的治疗效果好,预后相对佳。肺功能、血气分析的各项指标有明显的统计学意义。 2、特发性间质肺炎相关细胞因子的mRNA 表达的动态观察。在实验中发现用博莱霉素诱导的肺组织细胞相关细胞因子的mRNA 的相对含量明显高于对照组。(1)IL-1在1d内mRNA的含量是对照组的1.8倍(t=13.16 P 0.01)持续升高,二周后有所下降;(2)IL-8 在1d内高于对照组1.6倍(t=10.67 P0.01)持续性升高无明显下降趋势;(3)TGF 在1-3d增高是对照组的1.9倍,但1-2周中有下降的趋势,3-4周再次表现为高表达,并保持较高的水平;(4)MT1-MMP在1d后,是对照组的3倍(t=20.28 P0.01)MT1-MMP持续性增高 ;(5)MMP-2是对照组的1.4倍(t=12.66 P0.01)MMP-2在4周后有下降的趋势;(6)TIMP-2作为MMP-2的抑制剂与MMP-2同时增高,但4周后没有明显的下降趋势。 结论:本研究资料显示:(1)经激素和免疫抑制剂等综合性治疗后对于早期炎性渗出明显,肺内纤维化程度较轻的临床 WP=51 病理分型者,治疗效果好。(2)根据病理示成纤维细胞灶、伴胶原沉积的瘢痕化和蜂窝样变的不同时相和部位可区分IIP的不同病理和临床类型,并与临床的治疗效果和预后呈负相关。(3)动物实验表明:肺间质纤维化形成过程中相关细胞因子mRNA表达水平均不同程度的高于对照组。进一步证明它们可能作为特发性肺间质纤维化的进程的启动因素和肺间质炎症反应的直接参与者。


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