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类固醇激素对雄性大鼠颞叶癫痫脑保护机制的研究

梁建民  
【摘要】:癫痫患者约有53.4%伴有不同程度的智力障碍,给家庭和社会带来沉重负担,因此癫痫后认知损伤的相关机制逐渐成为学者们关注的焦点。神经系统的突触可塑性是学习记忆功能的生理基础,但突触重塑也参与癫痫环路的构建及其后的认知损伤。海马是学习记忆的重要脑区,海马神经网络重塑与癫痫发作密切相关。NMDA受体是中枢兴奋系统的关键成份,其功能决定于NR_2亚单位组成,其中NR_2A、NR_2B主要分布于海马和大脑皮层,因此在学习记忆和突触可塑性中发挥特殊的作用,也可能是介导NMDA受体相关的癫痫机制的要素。zif268是活性依赖性诱导表达的即早基因,在认知和记忆巩固过程中起关键作用,也参与癫痫和惊厥发作。因此NR_2A、NR_2B和zif268具有研究癫痫和认知功能的双重参照价值。迄今为止癫痫仍以药物治疗为主。颞叶内侧癫痫是常见的难治性癫痫,对于难治性癫痫的治疗国内外一直缺乏突破。国际上对于癫痫研究的现有资料表明,大脑的兴奋性机制参与学习、记忆过程,但兴奋性机制的过度活化则构成了癫痫的发病基础,直接抑制神经元兴奋性的抗痫药物易引起智力损伤。因此神经类固醇相关机制间接调节神经元兴奋和抑制平衡可能成为今后治疗癫痫的优选途径。神经类固醇激素(尤其是性激素和皮质激素)与突触可塑性关系密切,参与癫痫的发病,也受癫痫发作的影响。已有的研究表明,GCs在婴儿痉挛症等类型的癫痫中疗效满意,但也有GCs促进神经元损害的证据,且11β-HSDI可能在GCs对海马神经元的作用中起关键的调节作用。由于GCs与癫痫发病的关系分歧较大,在癫痫的治疗中GCs至今未被临床广泛重视。因颞叶、海马与下丘脑存在纤维联系,颞叶癫痫可能与类固醇激素关系更为密切。目前脑内GCs及其代谢酶11β-HSDI活性的变化以及外源性GCs与颞叶癫痫的关系国际上仍无系统研究,存在许多空白。因此GCs与颞叶难治性癫痫的关系是有趣而且值得探讨的问题,可能为颞叶难治性癫痫的治疗找到有价值的途径。 雄性哺乳动物T的多数功能活性需转化为E2和5α-DHT来完成。已有的资料表明, 吉林大学博士学位论文 雌激素具有抗痈和神经保护作用,但也有加重神经细胞损害、促进惊厥发作的证据。以 往对于雌激素的研究多局限于雌性动物或离体实验,由于雌性动物雌激素分泌节律较雄 性更具复杂性,在体研究极难控制实验条件,多数学者的研究也未注意雌性动物雌激素 分泌节律对实验结果的影响,因此对于雌激素与癫痈发病的关系至今未获一致意见,在 癫痈的治疗中雌激素迄今未被临床采用。有报道雄激素能改善雌性大鼠的认知功能,但 雌激素对雄性癫痈大鼠的在体影响国际上仍无报道。由于颖叶癫痈可能与类固醇激素关 系更为密切,且脑内性激素功能代谢存在性别差异,因此雌激素与雄性颖n一卜癫痈关系的 研究可能为颗叶一难治性癫痛的治疗找到有价值的突破性线索。研究神经类固醇激素对雄 性颖汗仁癫病海马NRZA、NRZB和zif268的表达的影响有望揭示其相关的具体机制。 目的 探讨小剂量神经类固醇激素对颗计}癫痛雄性大鼠可能的脑保护机制,并明确颗几卜癫 病雄性大鼠血清及海马组织匀浆神经类固醇激素含量及相关代谢酶的时程变化规律。揭 示神经类固醇激素及其代谢酶与雄性颖叶癫痈和继之脑损伤的关系,为神经类固醇激素 及其代谢酶相关的新型抗痛药物的开发以及在男性颖叶癫痈中的应用提供理论依据。 方法 采用杏仁核内微量注射KA制备雄性大鼠颖叶癫痈模型,在对小剂量E:或DEX短 期预处理组及其对照组大鼠不同时程的癫痈行为、顶叶皮层脑电进行观察的同时,应用 Morris水迷宫检测大鼠的学习、记忆能力改变,应用电镜观察大鼠海马CAI区的超微 结构变化,应用原位杂交和免疫组化法测定不同时程、海马不同区域NRZAmRNA、 NRZBmRNA和转录因子zif268mRNA及其蛋白的表达。并应用放射免疫技术检测颗叶 癫痛雄性大鼠及其对照组血浆和海马组织匀浆神经类固醇激素(皮质醇、T、EZ)的改 变以及海马组织匀浆神经类固醇激素代谢酶(l lp一HsD、5“一Rl、ARoM)的活性变 化。 结果 1、成功建立了雄性大鼠经典的颖叶癫痛KA点燃动物模型。 2、小剂量E:或DEX对颗叶癫痈雄性大鼠的痛性放电有明显的抑制作用 3、小剂量EZ或DEX预处理对颖叶癫痈雄性大鼠CAI区神经元和突触功能具有保 护作用,但DEX的作用较EZ微弱。 4、小剂量EZ或DEX短期预处理明显改善颗叶癫痈雄性大鼠的远期学习记忆能力。 但DEX较EZ的作用微弱。 5、小剂量EZ或DEx预处理使颖叶癫痈雄性大鼠海马NRZAmRNA表达降低, “2. 吉林大学博士学位论文 NRZBmRNA表达升高。但DEx的效应较小剂量E:微弱。 6、小剂量E:促进颖叶癫痛雄性大鼠CAI区、DG神经细胞Zi几68蛋白的表达。EZ 对CA3区神经元无明显的保护作用。小剂量DEX对DG和CAI区神经细胞无远期保护 作用,但对CA3区神经元保护作用明显。 7、颗叶癫痈作为常见的难治性癫病存在其特有的神经内分泌调节机制,表现为HPA 轴的抑制、海马GCs的降低以及1 lp一HSDI还原活性的代偿升高。 8、雄性颖仆卜


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