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人类染色体6q23-26精神分裂症相关基因的定位研究

郭英君  
【摘要】:人类基因组计划(Human genome project)的宗旨是在基因组 DNA 约 3×109对核苷酸序列中,确定所有的基因在染色体上的位置,破译人 类全部的遗传信息,阐明各个基因的相应结构和功能,将人类对于自身 的认识定位于分子水平。可见,人类基因组计划不是简单的数据集合, 而是对基因组整体进行精细有序的分解,绘制各种图谱,开拓基因诊断、 定位克隆等技术途径,透视基因组所表达的能够操纵生命活动规律的全 部蛋白质的表达过程和生物功能。人类基因组计划的成果可以为人类基 因的后续研究工作划定新的起点,亦为疾病基因组的诞生提供全新的、 可靠的理论背景。疾病基因组学与药物基因组学、蛋白组学、环境基因 组学等已经并列成为后基因组时代的新兴学科。它的研究目的是力图鉴 别引起疾病的全部基因,按功能将疾病基因及其产物进行分类,以此来 揭示人类疾病的发病机制。人类大约有 6000 余种单基因疾病和多种多基 因疾病,与这些疾病相关的基因占人类基因结构的重要组成部分。HGP 所带动的疾病基因组学经历了从“定位克隆”到“定位候选基因”、从单 基因疾病到多基因疾病、从纯基因研究到基因与环境的相互作用研究的 发展阶段。复杂的多基因疾病包括肿瘤、心血管病、代谢性疾病、免疫 性疾病和神经精神疾病等,通过正常基因序列和疾病基因序列做对比就 可以定位与某一种疾病相关的多个基因,从而在分子水平上找到预防、 诊断和治疗复杂多基因疾病的理论依据。 精神分裂症是严重危害人类健康的复杂多基因疾病之一,在世界人 口中的患病率约为 1%,由于此种疾病所造成的社会负担已位于各种疾病 的首位,探索精分症的病因及发病机制,寻求可行的治疗和预防措施始 108 WP=117 终是国际范围学术研究领域的热点课题。迄今为止,精神分裂症的发病 机制还没有被确切地阐明,多数学者认为它是由遗传因素与环境因素共 同作用的结果,它的遗传模式相当复杂,并具有遗传异质性的特点。通 过基因组扫描以及易感基因的定位研究得出的结果,精分症的易感基因 可能存在于以下几个染色体区域,即 1q21-22、5q22-23、6p24-21、8p22-21、 13q14-33 和 22q11-12。其中 6 号染色体的短臂可能是精分症的重要易感 区域,这一点已经被许多学者的可重复性实验所证实;而对于 6 号染色 体长臂的研究报道较为少见。 本文的研究工作以 6q23-26 为精分症易感基因的候选区域,选定 1 个 EST 和 4 个 SNP 位点进行易感基因定位研究。以中国汉族精分症患者 和他们的健康父母双亲组成的 153 个核心家系为研究对象,应用聚合酶 链式反应–限制性片段长度多态性(PCR–RFLP)方法对个体基因型进 行检测,并进行基于家系的连锁不平衡分析,构建 SNPs 连锁不平衡图。 采用多功能遗传统计学软件(SPSS、Transmit、EH 和 UNPHASED)处 理数据,用拟合优度卡方检验验证每个 SNP 基因型在抽样群体中的分布 是否符合 Hardy-Weinberg 平衡定律;用 EH 软件分析两个 SNPs 之间的 连锁不平衡程度;利用传递不平衡(TDT)方法和单倍体相对风险(HRR) 方法对 SNP 数据进行分析;用 Transmit 软件对两个以上 SNPs 构成的单 倍型数据进行分析。此外,通过临床亚组分析,证实精分症是否具有遗 传异质性。本研究的实验方法、技术路线和获得的主要结果如下: 1.遗传标记的选择 利用生物信息学(Bioinformatics)工具,通过http://www.ncbi.nlm.nih.gov/、 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP 以及 http:// snp. cshl.org/ 等数据库,在 6q23-26 染色体区域选定 1 个 EST 和 4 个候选基因,它们是 LOC121773、 阿片受体基因(mu1)(OPRM1)、磷酸肌醇结合蛋白基因(PIP3-E)、突触素 -2 基因(SYNJ2)、溶质载体 22 家族 1 号基因(器官阳离子载体)(SLC22A1), 它们所包含的 5 个 SNP 位点分别是 rs417655、rs660756、rs2236257、 rs2502600、rs1867351。 2.Hardy-Weinberg 平衡检验结果 除了 PIP3-E 基因的 rs2236257 位点以外,其余 4 个位点父母组和患 109 WP=118 者组的每个SNP基因型在抽样群体中的分布均符合Hardy-Weinberg平衡 (P0.05),总体来说本实验样本的选择基本符合遗传学分析的要求。 3.遗传标记的连锁不平衡分析结果 经 EH V1.11 软件分析显示,rs 417655-rs660756 两位点之间的染色 体区均处于高度连锁不平衡状态,说明它们位于同一连锁不平衡区域内。 4.SNPs 与精分症的相关性分析 4.1 传递不平衡(TDT)分析结果 对核心家系中父母双亲至少一方为杂合子的样本进行 TDT 检验,结 果显示各个位点等位基因多态性与精分症无关联(P0.05)。 4.2 单倍体相对风险(HRR)分析结果 对精分症核心家系进行 HRR 分析,显示 OPRM1 基因的 rs660756 位点的 P 值为 0.037,表明此位点与精分症相关联,结果与 TDT 检验相 一致。其余 4 个 SNPs 与精分症无关联(P0.05)。 4.3 临床亚组分析结果 TDT 及 HRR 临床亚组分析结果显示 rs660756、rs1867351 的 SNPs 位点都可能与精分症有关联。从理


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