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含硒桥联环糊精对卒中易感型自发性高血压大鼠(SHRSP)脑卒中的治疗及作用机制的研究

贾志丹  
【摘要】:缺血性脑卒中的治疗,目前采取溶栓、抗凝、稀释等手段来恢复血供,增加脑组织灌注。但实验资料表明,脑组织在一定时限内恢复血供,增加氧供应反而会加重脑损害。产生这一结果的主要原因是由于脑组织在缺血再灌注后通过多种途径产生大量氧源性自由基,并由此引发脑组织中脂质发生过氧化反应,产生大量脂质自由基,进而引起生物膜流动性降低、通透性增加、线粒体肿胀、溶酶体破坏,造成脑细胞不可逆性损害。所以临床上在缺血性脑卒中的治疗中主张及早足量应用自由基清除剂。抗氧化剂具有清除自由基、降低脂质过氧化物含量、提高细胞抗氧化的作用;同时还能提高缺血组织对氧及葡萄糖的利用率,抑制电解质的失衡,增强组织细胞的生存能力,从而阻止局部脑缺血后病理生理过程的进展以及再灌注引起的迟发性脑细胞坏死,使处于可逆状态的脑细胞恢复正常。 正常机体内的抗氧化酶防护体系主要是由超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)和过氧化氢酶(CAT)组成的。其中GPX在酶学抗氧化体系中起着重要的作用。但由于天然GPX存在一些缺点,使它在药物应用中受到了很大的限制,比如,天然GPX的分子量大、在体外稳定性差、不 WP=177 易获得、半衰期短且用基因工程手段进行异源表达困难。这使许多科学工作者投入很大的精力去研究GPX的人工模拟物,以发挥天然GPX相似的生物学效应。其中,最著名的是小分子模拟物Ebselen (GPX 活力是0.99U/μmol),这个模拟物在日本作为抗氧化剂已经进入了三期临床实验。自八十年代以来,我们基于天然GPX结构与功能的关系,利用化学和生物学的方法和原理,先后制备了一系列高GPX活力的人工模拟酶,其中含硒桥联环糊精(2-SeCD)的活力是7.4 U/μmol, 为Ebselen 的7.5倍。我们已经对2-SeCD利用元素分析、红外光谱、1H NMR、13C NMR和X-ray光电子能谱等手段进行了全面的结构分析,通过HPLC等技术对2-SeCD的大量生产工艺也进行了研究,并已初步确定了生产工艺,这些都为2-SeCD作为药物的应用奠定了一定的基础。同时已经分别在亚细胞(牛心线粒体)和细胞(原代培养的大鼠乳鼠表皮细胞、NIH3T3成纤维细胞和角朊细胞)水平上对2-SeCD进行了抗氧化作用的验证。结果表明2-SeCD的抗氧化能力优于Ebselen,因此,它是一个非常有前景的抗氧化药物。 1.2-SeCD对脑卒中易感型自发性高血压大鼠(SHRsp)脑卒中的治疗作用 为了研究2-SeCD 对脑中风的治疗作用,我们考察了2-SeCD 对卒中易感型自发性高血压大鼠的血压、心率、生存天数、脑卒中临床表现分数及脑和颈动脉的病理形态的影响。通过血压和心率的测定,证明2-SeCD 能够降低脑卒中大鼠的血压和心率,表明2-SeCD能够缓解脑卒中的症状。通过生存天数的比较, 2-SeCD 能够延长脑卒中大鼠的生存天数,证明2-SeCD能够延长脑卒中大鼠的生存期,延缓脑卒中的发病进程。2-SeCD 治疗2周后,脑卒中大鼠脑卒中临床表现评分分数显著降低,说明2-SeCD治疗可减轻脑卒中的症状和体征。脑组织和颈动脉组织电镜检查提示2-SeCD治疗组脑卒中大鼠的神经细胞损害较轻,说明2-SeCD治疗可减轻脑组织和颈动脉组织的损害,对神经细胞和血管内皮细胞有保护作用,2-SeCD 是较好的脑神经保护剂。光镜下观察病理切片,2-SeCD治疗组脑卒中大鼠的联合病变明显少于对照组,提示 WP=178 2-SeCD治疗有可能减轻大鼠脑卒中病变的程度。结果证实了2-SeCD 的抗氧化作用和对脑中风的治疗作用。 结论:2-SeCD对SHRSP脑卒中有一定的治疗效果,可减少脑卒中临床表现评分分数,减轻脑组织和颈动脉内皮细胞的损害。能够治疗脑卒中或者延缓脑卒中的发病进程,因此,2-SeCD 对于治疗缺血性脑卒中有较好的应用前景。 2.2-SeCD对脑卒中易感型自发性高血压大鼠(SHRsp) 作用机制的研究 通过血液生化指标和NO、MDA含量的测定,我们初步探讨了2-SeCD对脑卒中易感型自发性高血压大鼠(SHRsp)脑卒中治疗作用的机制。我们用全自动血液生化仪分别对27种有关指标进行了测定。这些指标包括:总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、丙氨酸转氨酶(GPT)、天冬转氨酶(GOT)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酸转肽酶(GGT)、总胆红素(TBL)、直接胆红素(DBL)、钾(K)、钠(Na)、氯(CL)、总二氧化碳(CO2)、钙(Ca++)、磷(PO4)、葡萄糖(GLU)、肌酐(CR)、尿素氮(BUN)、尿酸(Uric)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、乳酸脱氢酶同工酶(LDH1)、淀粉酶(AMY)、结果表明GPX对血液生化参数无明显不良影响。同时又对血浆和脑组织中的NO、MDA含量进行测定, NO是内皮细胞分泌的血管舒张因子,其血浆水平反映内皮细胞的功能并影响血管的舒缩运动。缺血性脑卒中急性期机体的抗氧化水平迅速下降,超氧阴离子(O2—)生成增多。O2—具有不成对电子,有高度活性,能迅速与NO反应生成亚硝酸过氧化物(ONOO—),后者灭活,内皮依赖性血管舒张功能受损。实验表明,2-SeCD可显著增加血浆NO水平,有利于内皮细胞的保护,反映氧自由基水平的降低。生物膜脂流动性是细胞维持正常功能的重要因素。细胞膜、线粒体、微粒体?


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