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急性白血病细胞的蛋白质组学分析

崔久嵬  
【摘要】:急性白血病(acute leukemia,AL)是一组具有极大异质性的造血系统恶性肿瘤,居青少年恶性肿瘤发病率的首位。其发生发展过程中涉及到众多基因和表型变化,每个发展阶段的造血细胞恶性转化都有可能形成一种独立类型的白血病,具有相同细胞形态学特征的AL,在分子水平上可能存在巨大的差异,这种差异决定了白血病治疗反应和预后的差别。因此,建立一种真正意义上的能够反映疾病发生、发展本质特征,与疾病预后及治疗相关的白血病分型标准,才能使白血病个体化治疗成为可能,最终达到白血病的治愈。 但是现有的AL分型方案不能反映疾病的本质特征。1976年以细胞形态学和组织化学为基础的FAB分型方案提出以来,一直是AL最基本的分型方法,但其准确及重复性较差,各实验室的诊断一致率仅为60-70%,相当部分病例难以作出诊断。而且这种细胞形态学分型只能看到白血病细胞病态变化的表面现象,将多种分子特点不同的白血病混为一种类型,不能判断疾病的本质特征及相关的病理生理变化。随着免疫学和细胞分子生物学的发展,逐渐形成MICM(形态学Morphology,免疫学Immunology,I,细胞遗传学Cytogenetics和分子遗传学Molecular genetics,)分型方案,弥补了FAB分型方案的某些不足。例如免疫分型弥补了FAB分型在急性淋巴细胞(acute lymphocytic leukemia,ALL)分型方面存在的缺陷,利用多 WP=95 个单克隆抗体可将ALL分为B和T型及若干亚型,但由于多数急性非淋巴细胞白血病(acute non-lymphocytic leukemia,ANLL)亚型间存在交叉抗原,因此单纯利用免疫分型尚无法对许多ANLL亚型做出确切诊断。细胞遗传学和分子遗传学分型方法发现了80-90%的AL有克隆性染色体异常,但除发现少数白血病类型存在特异性染色体和基因改变(如急性早幼粒细胞白血病患者存在t(15;17)和PML/RARa融合基因)外,大多数类型白血病尚未找到特异性染色体和基因改变,所以不能单纯依赖染色体和基因的变化去认识白血病和制定分型方案。总之,现有的诊断分型方案不能从分子水平认识AL本质特征,无法指导临床医生对不同亚型、不同个体和不同药物作用靶点实行针对性治疗。 为了实现对AL的准确诊断和特异性治疗,研究者们一直致力于AL的分子特征的研究,力求建立反映AL本质特征的分型方案。目前人们在DNA、mRNA水平上对白血病细胞的研究已进行了大量工作。在某些情况下,在mRNA(cDNA)水平上检测基因表达、寻找差异表达基因已经相当方便快捷,但是蛋白质才是生理、病理过程的直接执行者,不同的疾病过程,不同的治疗反应,不同的预后必然由蛋白质或蛋白质间相互关系的改变所导致,当mRNA丰度与蛋白质含量不成正相关或牵涉到蛋白质修饰等问题时,直接对白血病细胞蛋白质进行研究无疑是揭示细胞生命本质特征的更重要方案。因此根据白血病细胞内特异性蛋白质表达的变化制订白血病的分型方案,对于了解白血病的发病机制,确立药物作用特异性靶点,改变白血病的治疗策略,最终对提高治疗效果、改善预后都具有重大的理论和实践意义。以前对AL细胞蛋白质分子特点的研究取得了一定进展,但主要集中在对个别或少数蛋白质的作用进行探讨,而白血病发生涉及了众多的细胞事件,因此有必要用更高通量的方法,全面地分析AL细胞的蛋白质表达特点。 蛋白质组研究已成为21世纪生命科学研究中继基因组研究之后的最重 WP=96 要课题。蛋白质组学彻底摈弃了传统的对单一或少数蛋白质分割式的研究模式,使我们第一次可在整体水平上研究细胞内蛋白质组成及其特有的活动规律。蛋白质组的研究是一个微观世界的研究,所含蛋白质的种类众多而量微,这就要求其研究技术具有自动化、高流量筛选和高灵敏度。目前蛋白质组研究主要利用二维凝胶电泳(2-dimensional electrophoresis,2-DE)进行样品或组织中的蛋白质分离和生物质谱技术对分离蛋白质进行鉴定。 通过对白血病细胞蛋白质组的研究,可以找到“疾病特异性的蛋白质分子”来对白血病进行分型、预后判断,并且为发现药物靶点和实现白血病的个体化治疗提供依据。这种分子水平的诊断,可将具有相同形态的白血病分为若干亚型,可以了解哪种细胞类型发生肿瘤及其恶性转化的分子机制,这种白血病的诊断模式的转变具有重要的临床意义。 蛋白质组学方法已被用于人类各种肿瘤的分子特征的分析,诸如膀胱癌、直肠癌、乳腺癌、胃癌等。但未见对AL各型细胞的蛋白质组学分析的研究。而对AL细胞蛋白质组的研究将有助于了解AL的发病机制、诊断分型和药物靶点的筛选。而且型特异性蛋白质表达谱与AL生物学异质性和预后有关,对AL蛋白质差异表达谱的分析,有助于建立AL分型的分子特征,形成更系统的AL分型方案。本论文应用2-DE和质谱技术等蛋白质组学研究方法对各型AL细胞蛋白质组特征进行分析,以寻找各型特异性蛋白质表达谱。我们研究显示AL细胞蛋白质表达谱与其临床表现及其形态特点呈现明显的相关性,此关联性将从新的视角解释AL发生分子背景。 我们的结果显示了在单核细胞系AL、粒系AL、ALL以及AML各亚型AL细胞中高表达或特异性表达的蛋白质。在AL和NWBCs差异表达的蛋白中,有一些已知与肿瘤的恶性转化(如Op18和NM23-H1)和细胞


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