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抗痴呆化合物9714的比格犬长期毒性、伴随毒代动力学及毒理基因组学研究

张宏涛  
【摘要】:药物安全评价是新药开发过程中不可缺少的部分。目前药物安全评价的基本手段是动物毒性实验,主要研究动物给药后的表现、血液学、临床生物化学和组织病理学等指标,作为器官损伤的指示剂,进行药物毒性的评价,并将此毒理学研究结果外推至人-中毒原型,以便最终保证人类健康。但是动物与人之间的种属差异,给临床试验和新药上市后毒性反应的监测造成很大压力。近年来,毒代动力学以及毒理基因组学的飞速发展,解决了传统动物毒性实验中所面临的很多问题,逐步完善了药物安全评价体系。 9714是军事医学科学院放射医学研究所研制的Ⅰ类抗痴呆新药,它属于甾体皂甙类化合物。本文主要研究9714在超治疗剂量下所引起的动物毒性反应,同时利用毒代动力学研究超治疗剂量药物在动物体内的暴露状况,并通过DNA微阵列芯片分析技术探讨药物的毒性作用机制,以便能够正确指导该药物的临床安全用药。 我们首先进行比格犬口服9714的长期毒性研究。根据急性毒性实验结果,我们设计的大、中、小三个给药剂量分别为10、30、90mg.kg-1.d-1,给药期为9个月。在给药期间,我们检测的指标包括:临床一般症状的观察,外周血有形成分检查(白细胞总数、白细胞分类计数、红细胞总数、血红蛋白含量、血小板计数、网织红细胞计数),凝血时间和血小板聚集,血液生化检查,尿液分析,红细胞渗透脆性实验,心电图检查,病理学检查(系统尸解、脏器重量和脏器系数、病理组织学观察)。研究结果表明,在给药9个月时,中、大剂量给药组的动物与相应对照组比较,红细胞总数有所下降,具有统计学上的显著性差异(P0.05),且呈剂量相关性;各给药组动物的MCF(红细胞中间脆性)值与相应对照组比较均有一定的增加,其中10、30mg.kg-1.d-1给药组的MCF值增加并不明显且比较接近,而90mg.kg-1.d-1给药组的增加则相对明显,并呈现出了一定的剂量相关性,表明药物有一定的 WP=78 溶血趋势,但作用并不显著。其它各项检测指标在给药期间均表现正常。组织病理学分析结果显示,各给药组动物,药物作用的主要靶器官肝脏、肾脏以及脑组织均未发现结构异常以及特征性病变。 我们还进行了比格犬口服9714初步的毒代动力学研究,分别在给药15天、3个月以及9个月时取样。实验结果表明,药物在超治疗剂量给药后,在动物体内主要以原形药和代谢的产物AⅢ的形式存在,并且随着给药时间的延长,AⅢ在体内所占比例逐渐增大,给药9个月后,药物在动物体内完全以AⅢ的形式存在。 另外,我们还利用DNA微阵列芯片分析技术探讨了9714的毒性作用机制。药物的作用方式是通过与细胞靶蛋白和细胞基因组进行相互作用,细胞产生响应或代偿后,会引起一系列基因表达的改变,这种变化先于细胞形态改变,具有灵敏度高和检测时间短的特点。我们在实验中采用的细胞株是贴壁型人肝癌细胞HepG2,它是来源于人体的永生化细胞,具有高度的药物代谢能力,醛脱氢酶调节活性,完善的谷胱甘肽系统,因此现常被用于检测药物引起的基因表达的变化。实验中采用的毒理基因芯片分别为药物毒性Oligo芯片和细胞凋亡Oligo芯片,这是两种分类的小型基因芯片。首先我们通过MTT实验检测药物对HepG2细胞的生长抑制作用,结果表明药物在很大的浓度范围内对HepG2细胞生长抑制率一般在10%~20%之间,显示9714没有明显的细胞毒性。我们根据MTT实验结果,在不影响细胞正常生长的情况下选择一个药物浓度(8μg.ml-1)作用于细胞,进行芯片分析。分析结果表明,药物毒性Oligo芯片包含的172个与药物毒性有关的基因表达均无差异,而细胞凋亡Oligo芯片包含的367个与细胞凋亡有关的基因中,仅有NM-004060一条基因表达下调。NM-004060表达的是细胞周期蛋白G1(Cyclin G1),它与凋亡调控蛋白p53有着密切的联系,我们希望在以后的工作中对9714促进凋亡的这一毒性作用机制进行更为深入的研究。 WP=79 9714属于Ⅰ类新药,未见其毒理学的相关文献报道。因此,我们从多个角度对其进行了综合性的安全性评价,从而提高药物毒性预测的可靠性,完善药物安全评价体系,为正确指导临床安全用药打下坚实的基础。


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