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基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9在肾脏纤维化中的作用

袁移安  
【摘要】:目的:研究基质金属蛋白酶-2、-9(MMP-2、MMP-9)在各种慢性肾小球疾病进展中的作用,评价血液中MMP-2、MMP-9在肾脏纤维化中的诊断价值。 方法:对30例慢性肾小球疾病,按照肾脏病理上纤维化以及肾小球应化程度分为增生组(14例)和纤维化组(16例,包括肾小球硬化),另设6例为正常对照组,所有研究对象均采肘静脉血,用酶联免疫吸附法检测MMP-2、MMP-9浓度,并且进行肾活检,利用免疫组化方法检测MMP-2、MMP-9在肾组织中的表达,并且进行半定量分析,比较各组之间血液中MMP-2、MMP-9浓度以及肾组织之间MMP-2、MMP-9表达含量有无差别,以及血液与病理之间MMP-2、MMP-9是否相关。 结果:血液中MMP-2在各组之间无显著差别,在病理组织中于肾小管上皮细胞浆中有不同程度的表达,增生组以及纤维化组均较正常对照组高,有显著差别。但是增生组以及纤维化组之间无显著差别。纤维化组以及增生组血中MMP-9浓度显著高于正常对照组,但是两组之间无统计学意义。MMP-9在肾小管上皮细胞浆中表达非常高,各组之间比较均由显著差别。 WP=34 MMP-2、MMP-9在血液中浓度与在肾脏病理组织中呈正相关。 结论:慢性肾小球疾病血液中MMP-9浓度升高,并且与纤维化程度正相关,MMP-9在慢性肾小球疾病中在肾组织的表达增加,但随着纤维化的加重,其表达下降。 讨论:细胞外基质进行性积聚是肾小球发生纤维化的主要病理改变,其机制十分复杂,但是归纳起来则认为是肾小球固有细胞合成和分泌细胞外基质增加,而降解过程被抑制【12】。细胞外基质由复杂的自身积聚的巨大分子所构成,在体内,他围绕着细胞。基质主要由胶原、蛋白多糖、粘蛋白、糖胺聚糖和弹性纤维等超分子物质构成。这些分子可以聚合成超级大分子复合物连接在相应的细胞上。基底膜是一个特殊的细胞外基质,它能将细胞层与其他成分分开。从前人们认为细胞外基质是无作用的支架,其生物功能就是支持组织,就像钢管建成的建筑物一样。现在人们认识到基质和细胞通过细胞因子和受体不断进行信息传递【1】。在基质上细胞开始生长、分裂、分泌产物、分化移动,而不在基质上的细胞通常处于休养和停止生长的阶段【1】。而反过来,基质附近的固有细胞和外来细胞分泌的细胞因子和酶等物质对基质的合成与分解起着决定性的作用。正是在这种相互作用下,细胞外基质的合成与分解处于一 WP=35 种快速更新代谢的动态平衡中。各种致病因子通过各种机制影响固有细胞分泌细胞因子和酶等其他蛋白质来参与细胞外基质的分解与合成过程,使这种动态平衡过程被打破,从而产生基质合成增加,降解减少。这就慢慢形成了肾脏纤维化。 如前所述,MMPs是降解基质的最重要的酶系,MMPs分泌减少,其组织抑制物TIMPs分泌增多,会导致细胞外基质合成增多,降解减少,形成器官纤维化。许多因素都可以影响MMPs的合成与分泌,如慢性肾炎局部存在高凝状态和纤溶功能低下,纤溶系统参与了细胞外基质的降解和创伤的修复过程。纤溶酶激活是由纤溶酶原激活剂(PA)激活纤溶酶原而引发,纤溶酶原激活剂包括组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA),许多实验都证实t-PA、 u-PA能增加MMPs蛋白的分泌增加,而纤溶酶原抑制物(PAI)抑制MMPs的分泌。Floege等证实肝素为系膜增殖和细胞外基质合成的抑制剂【13】。TGF-β1是目前已知的作用最强的致纤维化细胞因子,它通过直接刺激基质分子合成、抑制基质金属蛋白酶的分泌、激活TIMPs 以阻断基质降解等途径【14-15】造成细胞外基质过度沉积。TGF-β1还通过刺激成纤维细胞分泌成纤维细胞转化生长因子(CTGF),促进纤维化的进程【16】。MMP-9基 WP=36 因上游调节元件含有NP-kB调控位点,多种细胞因子可以通过激活NP-kB来调控MMP-9的表达,促进MMP-9的活化【17】。 正常肾脏固有细胞分泌微量的MMP-9,它可以使Ⅳ型胶原释放可溶性羟氨酸,参与维持完整的基底膜【18】。本实验看到正常人的肾小管上皮细胞表达少量的MMP-9,而在肾小球中表达极微,偶见肾小球脏层上皮细胞染色稍深,结果与Norman和Aoymam【19-20】的报告一致。而在增生性肾小球肾炎中,MMP-9大量沉积在肾小管上皮细胞浆中,尤其在代偿性肥大的肾小管上皮细胞中表达更强,而在肾小球中表达极少。与汤珣等【21】实验结果一致。在肾间质可见少量成纤维细胞表达MMP-9。在纤维化组中MMP-9的表达量比增生组稍少。本实验看到,随着纤维化的加重,MMP-9的表达量下降越来越多,可能与肾小管上皮细胞坏死、纤维化以及肾小管上皮细胞数量减少、凋亡增加有关。许多研究表明,随着肾脏纤维化加重,相当数量的肾小管上皮细胞发生退行性改变,向纤维细胞分化,分化后的上皮细胞合成功能减弱。本实验中MMP-9在增生肾组织中表达量高于纤维化组,有显著差异性,与这一观点相符。 MMP-2、MMP-9在一般情况下只以自分泌或者旁分泌形式从肾小管上皮细胞分泌入肾组织中,在局部组织中发挥作用, WP=37 维持细胞外基质的合成与降解平衡,释放入血液中很少。但是在各种慢性肾小球疾病中,可能存在许多细胞因子或者炎症介质诱导肾小管上皮细胞代偿性合成MMP-2、MMP-9等,以维持新的基质


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