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在有机溶剂中化学-酶法合成Bz-RGD-(NH_2)_2-细胞粘附位点RGD三肽前体

肖宇鹏  
【摘要】:RGD 三肽(精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸)序列是细胞外基质及血液中的许多粘附蛋白共有的细胞识别位点。RGD 这一短肽作为一种重要的细胞识别位点与信号启动分子,在许多生命活动中发挥着重要的调节功能。除了抗肿瘤细胞转移外,人们陆续发现RGD 肽类还在抗血栓、抗血凝、治疗烧伤和皮肤溃疡等方面都有极大的科研及医疗价值。因此,含RGD 的多肽或化合物有望治疗一些疾病,因而该类肽的合成研究成为药物设计的新靶点。 基于以上的研究背景,本论文利用化学法与酶法相结合的策略,成功地合成了RGD 前体三肽Bz-Arg-Gly-Asp-(NH2)2。首先对天冬氨酸进行氯乙酰化,酯化,再进行氨解生成甘氨酸天冬氨酸二酰胺(二肽), 建立了一个新颖的、简便的、经济的、高产率的合成RGD 前体二肽的模型。然后使用胰蛋白酶Trypsin 、胰凝乳蛋白酶ChymoTrypsin、木瓜蛋白酶Papain 等几种蛋白酶为催化剂,以Bz-Arg-OEt为酰基供体,以Gly-Asp-(NH2)2为亲核试剂,合成RGD 前体三肽。在研究肽合成的影响因素时,着重解决亲水氨基酸/肽片断底物的溶解性与合成产率低的问题,即采用有机溶剂-水互溶的双相体系来增加底物的溶解度。在所选择的有机溶剂中,发现乙醇对增加底物的溶解性和提高肽产物的产率最有效。本研究对体系的构成比例(含水量)、反应温度、反应时间、pH 值等影响因素进行了最适化,建立了最佳反应模型,即:含水量15 %,30 ℃, 反应时间80 min, pH8.0。在优化的实验条件下,目标产物Bz-Arg-Gly-Asp-(NH2)2 的最大产率能达到74.4 %。


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