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嘌呤或嘧啶环小分子MMP抑制剂的设计与合成

姜超  
【摘要】:基质金属蛋白酶(以下简称MMP)是一类含锌的蛋白水解酶。它可以催化细胞外基质(ECM)的水解断裂,并与结缔组织的降解和重建有关。ECM在维持细胞位置的稳定性和细胞间的信号传导中起着非常重要的作用。MMP及其天然抑制剂—金属蛋白酶组织抑制剂共同调控ECM的更新、维持细胞的稳定性。调控机制的不平衡会使ECM过度降解导致一系列疾病MMPs作为抗炎、抗癌的新靶点,其抑制剂的研究成为一个热点。 本论文的第一章主要介绍基质金属蛋白酶(以下简称MMP)及其抑制剂的研究现状。MMP抑制剂的设计策略主要包括基于底物的设计、基于结构的设计和应用组合化学的方法进行高通量筛选先导化合物。目前,应用最多的是基于结构的设计来合成非肽类小分子抑制剂。人工合成的MMP抑制剂已经有多个进入临床试验阶段,并有望成为新一代抗癌、抗炎的候选药物。 杂环分子中的嘌呤和嘧啶化合物是生命科学和药物科学中的一类重要的组成部分。本论文的第二章便是通过对反应路线的摸索和设计,合成出一类新型的2-烷巯基-4-芳香磺胺嘧啶-5-异羟肟酸抑制剂。抑制剂与MMP-16的体外活性测试结果表明具有中等强度抑制活性。另外,通过分子对接模拟给出了抑制剂分子与MMP-16相结合的最佳构象,分析出分子间相互结合的作用方式,为抑制剂的活性测试结果提供了理论依据。


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