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从天然产物中筛选并表征基质金属蛋白酶抑制剂的研究

姬海涛  
【摘要】:基质金属蛋白酶即MMP,是由细胞分泌的Zn2+金属内肽酶家族的总称。在所有MMPs的催化结构域中都含有一段十分保守的氨基酸序列:HEXGHXXGXXH,其中的三个组氨酸被认为可以与酶活性中心部位Zn2+结合而形成配位键,从而对酶的催化活性起重要作用。MMP不仅能切割细胞外基质(ECM)组分,而且还能降解其他的蛋白酶,酪氨酸激酶受体,黏附分子,生长因子结合蛋白,趋化因子,潜在的生长因子以及细胞表面受体等。因此,MMP在调控细胞因子、生长因子、激素和细胞粘附分子受体等的合成和分泌中发挥重要作用,进而参与细胞凋亡、形态发生、增殖和发育等一系列病理和生理过程。MMPs在肿瘤的生长、浸润、转移、肿瘤血管新生和细胞凋亡中的关键作用已被确立。MMPs抑制剂的开发对于重要疾病包括癌症、神经退行性疾病、心脑血管疾病和各类炎症的药物治疗具有广阔的前景。 本研究旨在应用基质金属蛋白酶为分子靶点,结合目前国内外基质金属蛋白酶研究的最新进展,应用酶学、分子生物学和细胞生物学的手段,从独特的天然化合物文库中筛选出能够抑制基质金属蛋白酶活性的先导化合物。包括我国传统中草药在内的众多天然产物,拥有抗氧化、抗炎、抗过敏、抗肿瘤和抗血管新生等多方面的功能。MMPs与以上多种生理病理过程有着千丝万缕的联系。因此,我们从天然产物种筛选MMP的抑制剂,从而开发出以基质金属蛋白酶为靶点的新药。实验结果证明,我们发现了一类新的MMPI,含有一个关键结构的化合物均对MMP体现出不同程度的抑制作用。同时我们对这类新的MMPI的抑制机理进行了考察,通过Dixon作图,我们发现其机理为竞争性的或是以竞争性为主的混合型。在以后的研究中,我们还应对这类化合物的生物活性、毒理、药理、药动和药代等方面进一步探讨,从而开发出具有独立知识产权的新药。


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