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β-淀粉样蛋白25-35诱导分化PC12细胞氧化损伤及MCI-186保护机制的研究

于明  
【摘要】:随着我国人口老龄化,阿尔茨海默病(AD)患病率呈上升趋势。研究表明,氧化应激能引起生物大分子物质氧化损伤,并能导致细胞凋亡,在AD发生中起着重要作用。曾有报道,MCI-186在再灌注早期能显著改善缺血诱导的海马齿状回突触长时程增强,具有改善学习记忆能力。其主要原因是,MCI-186作为一种新型自由基清除剂,可以特异性清除羟自由基(·OH),抑制氧化应激及其继发的细胞凋亡,发挥神经保护作用。因此,认为MCI-186在阻止或延缓AD发生、发展中会起着一定的积极作用。 本研究利用Aβ_(25-35)作为诱导剂,体外诱导PC12细胞,制成理想AD细胞模型。应用TUNEL、MTT、HE染色、电镜及流式细胞仪等技术,判定细胞凋亡,并计算出凋亡率、凋亡指数、增殖指数等指标;采用邻菲罗啉化学发光法观察·OH产生和清除,Fura-2/AM荧光法测定细胞内Ca~(2+)浓度([Ca~(2+)]_i);采用ELISA法测定羰基蛋白、晚期糖基化终末产物(AGEs)含量,巴比妥酸荧光法测定丙二醛(MDA)含量,慧星法判定DNA损伤程度;通过RT-PCR、Western blot法研究NF-κB P65、Caspase-3 mRNA及其蛋白表达。结果表明Aβ_(25-35)可以产生·OH,使[Ca~(2+)]_i升高;可以升高羰基蛋白、AGEs、MDA等羰基化合物含量,加重DNA损伤程度;可使NF-κBP65、Caspase-3 mRNA及其蛋白表达升高,提示Aβ_(25-35)可以导致PC12细胞氧化损伤,并诱导其凋亡。本研究首次将MCI-186引入到AD细胞模型中,并对其预保护机制进行探讨。明确了MCI-186能够通过清除·OH、抑制钙超载、减少毒性羰基化合物的生成,在AD中发挥其抗氧化作用;并阐明了MCI-186可以通过下调NF-κB P65、Caspase-3 mRNA及其蛋白的表达,在AD中发挥其抗凋亡作用。此类研究国内外未见相似报道。


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