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重组人β2糖蛋白1及其第一结构域对抗磷脂抗体综合症患者血清诱导内皮细胞活化的影响及作为耐受原的初步探讨

付嘉  
【摘要】:抗磷脂抗体综合症(APS)是一类累及多器官、系统的自身免疫病,以动静脉血栓形成、习惯性流产为主要特征,同时患者血中存在抗磷脂抗体(APA)。自从发现β2糖蛋白1(β2GPⅠ)是APS的一种自身免疫原以来,β2GPⅠ引起了研究者的广泛注意。现已知β2GPⅠ是高度糖基化的单链血浆蛋白,是APA(anti-β2GPⅠ)主要的靶抗原。具有血栓形成和习惯性流产的病人血清中可以检测到高滴度anti-β2GPⅠ,并与血栓形成有极强相关性。在APS进展中很重要的致病性anti-β2GPⅠ所识别β2GPⅠ的特异性表位似乎存在第一结构域。anti-β2GPⅠ可识别、损伤和/或激活在血栓形成中起关键作用的血管内皮细胞。β2GPⅠ作为APS的主要靶抗原可开发为APS耐受原。 本文用原核表达系统克隆表达、纯化并鉴定了rhβ2GPⅠ及其第一结构阈二聚体(rhβ2GPⅠDⅠ_2);探讨APS患者血清对内皮细胞HUVEC/EA.hy926表达ICAM-1、MCP-1及E-selectin的影响;观察不同浓度的rhβ2GPⅠ/rhβ2GPⅠDⅠ_2对APS患者血清诱导HUVEC表达三种分子的抑制作用。以口服低剂量rhβ2GPⅠ和静脉注射rhβ2GPⅠDⅠ_2诱导β2GPⅠ免疫的APS小鼠模型发生免疫耐受,并检测了免疫耐受小鼠免疫反应变化。结果表明:构建表达的rhβ2GPⅠ和rhβ2GPⅠDⅠ_2具有hβ2GPⅠ的抗原性;anti-β2GPⅠ阳性的APS患者血清可激活体外培养的内皮细胞;rhβ2GPⅠ及rhβ2GPⅠDⅠ_2均可抑制APS血清对体外培养的HUVEC的激活作用。口服低剂量rhβ2GPⅠ和静脉注射rhβ2GPⅠDⅠ_2两种方法均成功诱导APS小鼠发生免疫耐受,针对β2GPⅠ的特异性免疫反应受到抑制。 本文首次采用rhβ2GPⅠ/rhβ2GPⅠDⅠ_2处理APS血清的方法,证明anti-β2GPⅠ为APS的原因性致病因素,大部分致病性anti-β2GPⅠ所识别的β2GPⅠ特异性表位存在第一结构域。首次以口服rhβ2GPⅠ,静脉注射rhβ2GPⅠDⅠ_2成功诱导了实验性APS小鼠免疫耐受,以rhβ2GPⅠ和rhβ2GPⅠDⅠ_2作为耐受原研究了与APS的相关性,为开发APS耐受原提供了实验基础和理论依据。


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