重组人生长激素直肠栓剂的制备及其稳定性的研究

【摘要】： 人生长激素(hGH)是脑垂体前叶分泌的一种多肽类激素,191个氨基酸残基,分子量约22Kda,有两个S-S,无糖基化,是人类出生后促生长的最重要的激素,有一定的种属特异性。在临床上主要应用于治疗矮小症、成人GHD及有关促进代谢加速、组织修复、抗衰老、增加机体免疫力等方面。 本文从给药的生物利用度和药物的长期稳定性这两方面来摸索栓剂的配方,实验结果表明,在基质suppocire BM中加入生长激素冻干粉和Triton x-100制成的栓剂具有很好的生物利用度和长期稳定性,在接下来的长期毒性、急性试验和刺激性试验中表现了很好的药物安全性。同时,我们建立了聚乙二醇透析、层析和超滤三种蛋白质药物的浓缩的方法,可以依据要浓缩的药物的量来选择合适的方法;为了减少高浓度样品(40-100mg/ml)经冻干后生物活性的损失,我们发展了一套适合高浓度样品的冻干方案;冻干后的样品经粉碎过筛,有利于制成含量均匀的产品。在考察稳定之前,我们进行了降解产物的研究,确定了可能的降解产物和可降解的位点,然后考察在两种不同温度环境状态下的稳定性,RP-HPLC测定结果大于87%,SE-HPLC测定结果大于95%,SDS-PAGE无可见杂带。我们研制的rhGH栓剂可在4℃条件下稳定保存一年以上,其外观、主药含量均未见明显改变。