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新型免疫抑制剂FTY-720的合成(二)

吴鹏飞  
【摘要】: FTY-720是由日本三菱制药公司研发的免疫抑制剂,主要应用于器官移植领域,目前正处于Ⅲ期临床研究。FTY-720具有完全不同的免疫抑制机制,可改变淋巴细胞的归向,改变ICAM-1的合成及表达,可能通过改变Bcl-2/Bax的比值诱导淋巴细胞凋亡。它与多种免疫抑制剂有良好的协同作用,有很高的生物利用度,且药物不良反应少,极具临床应用前景。 文献报道的合成路线或起始原料不易得到,步骤繁多,或操作困难,收率不高,本文设计的合成路线以β-苯乙醇为原料,先经亚硫酰氯卤化生成β-苯乙基氯,然后与辛酰基傅克酰基化,与乙酰胺基丙二酸二乙酯烷基化,还原羰基,经4步反应得到化合物5,中间体化合物5再经AlLiH4还原,再把羟基保护,LiOH水溶液水解,再与HCl成盐经四步得最终的产物FTY-720。总之经8步反应最终合成新型免疫抑制剂FTY-720,总收率为23.1% ,高于Durand P报道的合成FTY-720的总收率15.9% ,在制备过程中关键中间体及最终化合物的结构经质谱、元素分析、核磁共振氢谱及碳谱得到了确证。我们设计的合成路线简化了生产工艺,降低了成本,反应条件温和,收率稳定,适合于工业化生产。


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