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琥珀八氢氨吖啶对胆碱酯酶的抑制研究

杨会  
【摘要】: 老年性痴呆(Alzheimer’s disease,AD)是一种老年人中常见的中枢神经系统退行性疾病。现已成为继肿瘤、心脏病、心脑血管病之后引起老年人死亡的第四大疾病。胆碱酯酶催化裂解乙酰胆碱,使脑中神经递质乙酰胆碱的水平降低。治疗AD的策略之一就是用胆碱酯酶抑制剂来减少乙酰胆碱的消耗,从而提高胆碱能神经元的兴奋性达到治疗效果。胆碱酯酶包含乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶两种类型。乙酰胆碱酯酶及其抑制在AD中的作用长久以来已被接受。现在已有一些报道认为丁酰胆碱酯酶在AD进展中也起着重要作用,使用选择性的丁酰胆碱酯酶抑制剂抑制丁酰胆碱酯酶也许可带来另外的收获。乙酰胆碱酯酶抑制剂对于AD主要是对症治疗,适用于轻、中度AD的治疗,短期内可明显改善认知能力,但对疾病的发生及进展没有作用。联合使用乙酰胆碱酯酶抑制剂和丁酰胆碱酯酶抑制剂或使用对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶都有抑制作用的药物对AD的疗效可能更为显著。 琥珀八氢氨吖啶为合成的新型胆碱酯酶抑制剂。本论文研究的主要目的就是确定琥珀八氢氨吖啶对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制能力和抑制机理。我们运用建立的胆碱酯酶活性测定方法测定出琥珀八氢氨吖啶对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制能力并与已知的几种胆碱酯酶抑制剂进行了比较。琥珀八氢氨吖啶对胆碱酯酶表现出很强的抑制能力,选择性抑制丁酰胆碱酯酶。接下来我们对琥珀八氢氨吖啶的抑制机理进行了研究。我们运用了四种不同的作图方法证实琥珀八氢氨吖啶对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制机理都是以竞争性为主的混合型抑制。酶学上测定的琥珀八氢氨吖啶对胆碱酯酶的抑制可以作为细胞、动物、以至临床实验的基础。琥珀八氢氨吖啶与抗老年性痴呆药物他克林在结构上存在一定的相关性,但在结构上做了很大的改进,这就很可能使其克服他克林明显肝毒性的副反应。期待琥珀八氢氨吖啶能够成为一种有效的治疗AD的新药。


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