基质金属蛋白酶及其抑制剂的分子对接研究

【摘要】： 基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases, MMPs)是由细胞分泌的Zn2+依赖的金属内肽酶的总称,在其催化结构域中有一段十分保守的氨基酸序列HEXGHXXGXXH,其中的三个组氨酸被认为可与酶活性中心部位Zn2+结合形成配位键,对酶的催化活性起重要作用。MMPs不仅能切割细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)组分,而且能降解其它的蛋白酶,并参与细胞因子、生长因子、激素和细胞粘附分子受体等的合成和分泌的调控,从而在一系列生理病理过程中发挥重要作用。而MMPs在肿瘤的生长、浸润、转移、血管新生和细胞凋亡中的关键作用已被确立,以MMPs为靶点的治疗策略也迅速发展起来,因此MMP抑制剂(MMP Inhibitors, MMPIs)也成为抗肿瘤药物研究中的热点之一。 本论文通过对MMPs的三维空间结构解析,使用AutoDock和GROMACS等软件,运用分子对接方法和分子动力学方法对MMPs与焦性没食子酸相互作用方式进行了探讨。发现在整合过程中焦性没食子酸与MMPs的催化Zn2+离子之间没有相互作用,只是与MMPs的亚位点S1’口袋发生有效的结合。同时,计算模拟的结合自由能与酶反应动力学的实验数据相吻合,两个数据都在同一数量级,误差较小,以上结果可为基于该结构的基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)的设计提供有用的信息。