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泰索帝作用于甲状腺未分化癌细胞系的蛋白质组学研究

付言涛  
【摘要】: 蛋白质组是指一个细胞或组织所包含的所有蛋白质。蛋白质组学是从整体的蛋白质水平上,从生命本质的层次上,研究和发现生命活动的规律与重要生理、病理现象的本质。甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma,ATC)是所有恶性肿瘤中恶性程度最高的病理类型之一,且对目前的各种治疗手段敏感性较差。化疗、放疗、手术治疗的联合治疗能够在一定程度上延长ATC的生存期,但预后并没有明显改善。化疗耐药一直是ATC研究中亟待解决的问题之一。ATC耐药的重要机制是细胞能够分泌一些蛋白质,将化疗药物排出细胞外。研究提示紫杉醇能够对抗其耐药过程,总有效率和完全缓解率高于其它类药物。泰索帝(taxotere)又称多西他赛(docetaxel)是一种近期应用于临床的紫杉烷类广谱抗肿瘤药物,它的细胞内浓度是紫杉醇的3倍,细胞内贮留时间是紫杉醇的3倍,泰索帝可能是ATC化疗更为有效的药物。目前泰索帝对ATC细胞系相关的实验性研究及泰索帝作用的蛋白质组学研究,在国内外尚属空白。 在本研究中,我们应用光镜、MTT、流式细胞仪等方法,研究泰索帝对甲状腺未分化癌细胞系(TA-K)的抑制作用,并应用阿霉素作为对照,证实在体外实验中泰索帝是一种对ATC更为有效的药物,且获得泰索帝对TA-K细胞系的最佳实验参数。继而在泰索帝对TA-K抑制作用最佳实验参数下,应用2-DE与质谱分析等蛋白质组学技术、免疫组化技术、Western blot等技术,对泰索帝作用于甲状腺未分化癌的机制进行探讨,发现泰索帝使细胞中PARP,ADP-核糖焦磷酸酶,matrin3,细胞凋亡易感蛋白(cellularapoptosissusceptibilityprotein,CAS)上调,使热休克蛋白27(heatshockproteins27,HSP27)及一个未命名蛋白下调。 本研究首次将蛋白质组学研究应用于甲状腺未分化癌治疗性研究,从整体蛋白水平去研究泰索帝对肿瘤细胞的抑制作用,对泰索帝对肿瘤细胞的作用提出了新的认识,包括:①泰索帝可能导致细胞DNA损伤,大量PARP积聚,产生细胞凋亡或死亡。同时PARP的集聚导致ADP-核糖增多,ADP-焦磷酸酶继发性升高。②通过PARP,CAS,HSP27调节P53的表达与代谢,促进细胞凋亡。③下调HSP27使DAXX的活性升高,促进细胞凋亡。④泰索帝影响细胞核内外物质转运,以及细胞核基质的蛋白的调节,影响细胞核内核糖核酸的代谢。⑤HSP27与抗肿瘤耐药有关,泰索帝能够下调HSP27,改善ATC抗肿瘤药物的敏感性。认为PARP,HSP27,CAS均有可能成药物或其它治疗研究的靶点,为ATC的治疗研究提供了分子基础。


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