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CYP2C亚家族药物代谢酶基因多态性及功能研究

司大勇  
【摘要】: 细胞色素P450(CYP)2C亚家族包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8等,都是重要的药物代谢酶。据估计,CYP2C9负责代谢清除15%的在人体内的经过一相代谢的药物。而CYP2C19也代谢很多临床重要药物。他们的基因的多态性和在体内受诱导或抑制的程度被认为决定了相关药物代谢的个体和种族差异。 在本文的第一部分研究中,一个新的CYP2C9等位基因CYP2C9~*13(Leu90Pro单氨基酸取代突变)被首次识别,约2.0%的中国汉族人是本突变的杂合携带者。CYP2C9~*13酶活力较野生型显著下降。计算机结构模拟研究表明这主要由于底物口袋体积的缩小和形状的改变。 本文第二部分研究了CYP2C9和CYP2C19基因多态性与受试者格列奇特代谢能力减弱的相关性,首次发现是CYP2C19基因多态性决定了格列奇特代谢速度个体差异。本文也研究了CYP2C9和CYP2C19基因多态性对人体中卡利普多和格列本尿代谢速度的影响。 第三部分研究了CYP2C9受抑制的特性,发现大多数黄酮类和黄酮醇类化合物都能在体外强烈抑制CYP2C9,计算机结构模拟研究核定点突变证明抑制位点有两处,分别在底物结合位置和别构位点上;另外本文也研究了CYP2C9多态性对其受抑制能力的影响。


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