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野黄芩素对基质金属蛋白酶抑制机理的研究

史秀娟  
【摘要】: 细胞外基质是存在于细胞周围的复杂结构。主要有三类生物大分子组成:结构蛋白,特异蛋白和蛋白多糖。细胞外基质可被多种蛋白水解酶降解。这些水解酶在肿瘤的浸润和转移中起到重要作用,并于肿瘤细胞的增殖,肿瘤细胞逃避机体免疫系统和肿瘤血管新生起重要作用。因此,细胞外基质降解酶如基质金属蛋白酶成为抗肿瘤转移的重要靶点。 基质金属蛋白酶由超过20种含有锌离子的内肽酶组成。该家族蛋白酶可降解各种细胞外基质成分。由于基质金属蛋白酶与肿瘤密切相关,参与到肿瘤外周组织的降解和转移中。因此基质金属蛋白酶抑制剂可用来阻断肿瘤的发展。 我们实验室成功表达了包涵体形式基质金属蛋白酶,首先优化了包涵体表达条件,并对目的蛋白进行表达和纯化,然后对纯化蛋白进行包涵体复性,并分析复性蛋白活性及其他动力学参数如Km,Kcat确定酶将底物转化为产物的效率。 利用复性的蛋白从传统中药库中筛选MMPs抑制剂,野黄芩素。利用分子对接方法分析野黄芩素与基质金属蛋白酶的作用位点,发现该抑制剂结合到基质金属蛋白酶的S1或S1’口袋中。 在分子和细胞水平上研究野黄芩素对HT1080细胞表达基质金属蛋白酶的影响,研究表明,在蛋白水平上,野黄芩素可抑制基质金属蛋白酶-14的表达;在mRNA水平上,野黄芩素可抑制基质金属蛋白酶-2,3,7,9,14,15的转录,该抑制作用具有剂量和时间依赖性。通过酶谱电泳检测发现,野黄芩素可抑制细胞培养上清中基质金属蛋白酶2和9的活性,且该抑制具有剂量和时间依赖型。 此外,细胞行为实验结果表明,野黄芩素可抑制肿瘤细胞的浸润和转移。根据免疫印迹实验结果,野黄芩素对基质金属蛋白酶和肿瘤细胞的抑制作用与Wnt信号途径相关。


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