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呋喃喹啉类生物碱白鲜碱体外抗真菌活性及作用机制研究

郭娜  
【摘要】: 真菌性感染是临床上重要的感染性疾病。然而随着抗真菌剂的广泛应用,临床耐药菌株不断增多,使得真菌耐药性问题日趋严重,因此急需开发新型抗真菌药物和寻找新型治疗方案。目前,从中草药中寻找有效抗真菌成分已成为研究热点。本研究旨在明确植物白鲜皮的活性成分呋喃喹啉类生物碱白鲜碱的体外抗真菌活性,考察其与常用抗真菌制剂氟康唑对白色念珠菌和红色毛癣菌等致病真菌协同抗菌效果,并以模式真菌酿酒酵母为研究对象力求从分子生物学角度阐明其作用机制。首先通过微量稀释法药物敏感性实验、棋盘式微量稀释实验、体外琼脂扩散实验和时间-杀菌曲线研究了白鲜碱对临床分离耐药真菌的体外敏感性。在此基础上,针对模式真菌酿酒酵母,运用基因芯片技术、实时荧光定量PCR、Western blotting技术、药物荧光吸收检测、激光扫描共聚焦、流式细胞术等研究了白鲜碱对模式真菌的作用机制。本研究在国内外首次将白鲜碱与氟康唑联合应用抗临床分离致病性真菌,结果表明,两药联合对26株耐药白色念珠菌中的20株菌具有显著协同效果,对红色毛癣菌和酿酒酵母菌株也具有显著的协同作用,FICI(Fractional inhibitory concentration index)值在0.25-1.5之间;两药合用药片的抑菌圈直径明显扩大且抗真菌活性的增强大于2 log10 CFU/mL。本研究在国际上首次利用DNA芯片技术从全基因组水平评价白鲜碱对模式真菌酿酒酵母基因表达谱的影响,揭示白鲜碱的抗菌作用分子机制,结果表明在白鲜碱诱导下,酵母细胞中的889个基因差异表达(表达倍数≥2),511个上调,378个下调,其中多药耐药、脂质生物合成、DNA复制和重组等pathway受到白鲜碱的影响。实时荧光定量RT-PCR和western blotting从基因水平和蛋白水平较好的检测了部分芯片结果。本研究还表明,白鲜碱能促使酿酒酵母细胞中若丹明6G外排增加,这与PDR5基因表达增高相关;64μg/mL的白鲜碱能明显提高酵母DNA含量(P0.05),与DNA复制和重相关基因高表达相一致;32和64μg/mL的白鲜碱能显著破坏酿酒酵母细胞膜(P0.05),这与细胞膜麦角固醇基因ERG高表达的芯片结果相一致。本研究为临床治疗真菌感染提供了新型治疗方案,为白鲜碱临床应用打下良好的基础。


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