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阿霉素隐形脂质体用于肿瘤小剂量化疗的研究

刘军  
【摘要】: 肿瘤化疗药物不仅能够杀死肿瘤细胞,对肿瘤新生血管的内皮细胞也能发挥强大的破坏作用。阿霉素隐形脂质体用于肿瘤小剂量化疗的根本目的是抑制肿瘤血管新生,进而发挥抗癌作用。小剂量化疗(Metronomic Chemotherapy,Low Dose Chemotherapy,LDC)是一种新型的化疗方案,与传统的化疗方案相比有很大差别。传统的肿瘤化疗方案一般是采用最大耐受剂量间隔较长时间(如2-3周)给药,以确保人体正常组织在给药间隔期间得以适当的修复。但是,这种较长的给药间隔,使肿瘤血管也得以修复,结果肿瘤营养供给得以恢复,肿瘤继续生长,是传统肿瘤化疗失败的原因之一。与之相反,小剂量化疗是采用很小的剂量,频繁多剂量给药,其目的是延长化疗药物和肿瘤血管的作用时间,抑制肿瘤血管内皮细胞的生长,阻断肿瘤的营养供给,以达到“饿死”肿瘤的目的。因此,肿瘤小剂量化疗也是一种肿瘤的抗血管新生疗法。我们前期研究表明阿霉素隐形脂质体(Doxorubicin Stealth Liposomes, DSL)能够显著延长阿霉素在血液中的循环时间,并能显著促进阿霉素向肿瘤组织中的分布。因此,推测阿霉素隐形脂质体有可能比较适用于肿瘤的小剂量化疗。 本文的目的是制备阿霉素隐形脂质体,用于肿瘤的小剂量化疗,评价其急性毒性和抗肿瘤作用。实验方法:采用聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE),油酸、维生素E和胆固醇,阿霉素制备阿霉素隐形脂质体。利用激光粒度/Zeta电位分析仪,测定阿霉素隐形脂质体的粒度和Zeta电位。采用凝胶柱色谱法测定阿霉素隐形脂质体的载药率。通过测定给药后不同时间的血药浓度,评价阿霉素隐形脂质体的长效循环作用效果。采用昆明种小鼠,比较阿霉素隐形脂质体与阿霉素(Doxorubicin,DXR)的急性毒性。采用S180动物肿瘤模型,按小剂量化疗方案给药,评价阿霉素隐形脂体的抗肿瘤作用。结果:阿霉素隐形脂质体粒径均值为116.7±0.8 nm,Zeta电位的均值为-29.9±1.5mv,载药率达98.5±0.5 %。隐形脂质体显著提高了阿霉素的血液循环时间(p 0.01),同时降低了阿霉素的急性毒性。采用小剂量化疗方案,阿霉素隐形脂质体与阿霉素的抗肿瘤作用均高于相应的大剂量给药的药效,而且阿霉素隐形脂质体的疗效显高于阿霉素的作用(p 0.01)。结论:与阿霉素相比,阿霉素隐形脂质体不良反应较小,而且更适用于肿瘤的小剂量化疗。


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