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埃博霉素高产菌株选育、发酵条件优化及抗肿瘤活性研究

孟凡欣  
【摘要】: 埃博霉素与紫杉醇一样具有促微管聚合作用从而抑制肿瘤细胞的增殖,并且与紫杉醇相比,埃博霉素具有毒性更小,水溶性更好,对耐药性细胞作用更强之优点,因而引起医药界广泛关注。本文进行了埃博霉素菌种的改良和发酵工艺的优化研究,同时对改良菌株发酵液提取物的抗肿瘤活性进行了研究。 菌种改良方面分别采用紫外诱变,紫外-氯化锂诱变,硫酸二乙酯(DES)诱变,亚硝酸-紫外复合诱变,原生质体紫外-氯化锂诱变对埃博霉素原始菌株进行诱变,然后分别采用原始菌株的碳氮源(葡萄糖和硝酸钾)抗性培养基、埃博霉素合成前体物质(丙酸钠和乙酸钠)抗性培养基和埃博霉素结构类似物(红霉素)抗性培养基对诱变株进行筛选,得到一株遗传稳定的埃博霉素高产菌株——纤维堆囊菌UNH127,其埃博霉素(EPOs)总产量是原始菌株的28.2倍。 本文对该诱变株的发酵条件进行了探索,首先对其发酵培养基进行优化,在筛选合适的碳氮源种类的基础上,应用均匀设计方法结合逐步回归方法建立多元高次回归数学模型,优化纤维堆囊菌UNH127的发酵培养基,EPOs总产量达到2.36 mg/L,比优化前提高了778%。采用中心组合设计方法优化埃博霉素合成前体物质培养基方案,EPOs产量提高了22%,在此基础上采用中心组合响应面分析方法优化纤维堆囊菌UNH127的摇瓶发酵条件,EPOs产量达到3.18 mg/L,EPOs总产量提高了10%。同时采用HPLC法分析了纤维堆囊菌发酵液中组分,并考察了纤维堆囊菌发酵液粗提物的抗乳腺癌细胞MCF-7的活性和Hela细胞的活性,采用线性回归分析方法建立HPLC法分析纤维堆囊菌发酵液中组分与其抗癌细胞活性间的相关模型,并采用t检验的方法分析各组分的抗癌活性,为筛选纤维堆囊菌发酵液中活性代谢产物提供了实验依据。


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