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IPQDS对实验性心肌缺血的影响及腺病毒介导的AM基因对大鼠心肌肥大的预防作用

王绚卉  
【摘要】: 急性心肌梗死是严重危害人类健康的常见多发病,溶栓及PCI是最有效的治疗方法,可使缺血心肌得到再灌注,改善心肌梗死的预后。然而,越来越多的证据显示,缺血心肌再灌注后一段时间内心肌常出现再灌注损伤,表现为心律失常、无复流现象、心肌顿抑及细胞坏死等。开发安全有效的抗心肌缺血药物是一项重要的课题。 五加科人参属植物西洋参(Panax Quinquefolium L.)历来以根入药,茎叶则多弃之山岭不作药用。化学成分分析表明:西洋参皂苷在叶部的含量(9.05~10.45%)明显高于根部(3.89~6.49%)。西洋参叶总皂苷含有20s-原人参二醇组皂苷(PQDS)及20s-原人参三醇皂苷(PQTS),我们以PQDS为原料研制出洋参二醇皂苷注射液(IPQDS)按治疗急性心肌缺血的中药五类新药进行开发。 本文建立大鼠心肌缺血再灌注损伤模型及犬急性心肌梗死模型,从形态学、心肌酶学、心外膜心电图、血液生化学、心功能血流动力学、冠脉循环及心肌氧代谢等方面观察了IPQDS对实验性心肌缺血的保护作用及其机制。结果表明,IPQDS可明显缩小心肌梗死面积,降低心肌缺血程度及缺血范围,抑制心肌三酶活性,并纠正急性心肌梗死时的泵衰竭。可能通过减轻氧自由基的堆积,提高内源性抗氧化酶活性,降低血小板粘附及聚集功能,纠正心梗死血时FFA代谢紊乱及血液高粘滞状态,保持血管活性因子(NO/ET及PGI2/TXA2)及心肌供氧与需氧平衡,改善心肌舒缩功能等多种途径发挥抗心肌缺血作用。此外,IPQDS能抑制心肌缺血再灌注损伤时原癌基因c-myc、c-fos及c-jun mRNA的表达,并明显降低血浆ET及AngⅡ水平,提示其可能具有防治急性心肌缺血后心室重构的作用。 心肌肥大(Myocardial Hypertrophy,MH)是对心肌工作负荷增加的一种代偿,已成为导致心衰、心肌梗死及心源性猝死的独立危险因素。预防或逆转潜在的MH是治疗慢性高血压和心衰患者的主要目标。寻找有效的治疗方法是医学界面临的主要任务之一。 许多证据显示,心肌局部产生的肾上腺髓质素(AM)具有减弱心脏肥大/重构以及对抗心肌缺血再灌注损伤等心脏保护作用。通过腺病毒靶向性递送AM基因至心脏,补充外源性AM是否能预防或逆转肥大心肌的结构及功能改变是一项有意义的研究工作。为探讨补充外源性AM的应用潜能,本研究采用给大鼠饮用NOS抑制剂L-NAME 8周建立心肌肥大模型,在巨细胞病毒(CMV)启动子的调控下,用腺病毒(Ad)递送外源性AM基因—Ad.CMV-AM对模型大鼠进行干预,检测相关指标,评价其作用及可能的机制。 实验①进行重组基因腺病毒扩增、纯化并测定滴度;②尾静脉注射Ad.CMV-GFP,以荧光倒置显微镜检测心肌细胞GFP的存在,对Ad.CMV-AM在体研究进行靶向性预测;③大鼠饮用L-NAME(35mg/kg/d)8周,饮用L-NAME当天及第5周分别尾静脉注射Ad.CMV-AM 2×1010 pfu,观察外源性AM基因靶向性递送对大鼠心肌肥大的预防作用。 结果显示:①重组腺病毒经过扩增、纯化,滴度达到1×1012 pfu/mL,可用于在体动物实验;②通过Ad.CMV-GFP感染大鼠,在心肌细胞检测到GFP,预测Ad.CMV-AM能靶向定位到心肌细胞;③大鼠心肌肥大预防作用的研究表明,与对照组比较,L-NAME可引起收缩压(SBP)明显升高;心肌细胞宽度、心重与体重比(HW/BW)、心钠素(ANP)及骨骼型α-actin(sk-α-actin)表达均明显增加;NADPH氧化酶、抗氧化酶SOD3和GPx基因表达及心肌细胞膜蛋白氧化均明显增加;内源性AM基因表达亦明显增加。与模型组比较,Ad.CMV-AM除了可明显对抗心肌细胞宽度增加,对上述各项指标均无明显对抗作用。没有检测到外源性AM基因的表达。 实验未观察到AM基因对大鼠心肌肥大的预防作用,考虑可能与携带外源目的基因的腺病毒载体在动物体内递送过程及靶向定位不稳定,CMV启动子调控不稳定以及腺病毒递送的外源目的基因在体内表达不稳定等因素有关。对此实验模型体系中递送外源性AM基因的可行性仍需进一步探讨及评估。


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