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配基分子与可溶性鸟苷酸环化酶血红素结构域作用的理论研究

张跃斌  
【摘要】: 可溶性鸟苷酸环化酶(soluble Guanylate Cyclase, sGC)作为NO-cGMP信号转导通路中重要的枢纽蛋白,与体内诸多生理、病理现象如神经信号传导、血管舒张、抗血小板凝集、抗平滑肌增生、中风、糖尿病和癌症等息息相关。气体配基分子一氧化氮(Nitric Oxide,NO)是sGC体内的主要激活因子,开启该酶的活性使GTP转化为第二信使cGMP。 在缺乏sGC晶体结构的情况下,首先,我们通过多序列同源比对方法构建了sGC血红素结合结构域的同源模型,并以分子动力学对模型进行了优化和平衡。然后,我们通过LES分子动力学模拟,比对了sGC血红素结合结构域与原核类似蛋白的气体迁移之关系,从原子层面解释和讨论sGC对氧气的区分机制。最后,我们运用密度泛函理论,进行了不同配基RNO分子与血红素辅基结合的模型研究,借助配位化学和分子轨道理论,解释具有sGC激活性质的RNO类化合物激活sGC的机理和规律,为sGC激活剂的虚拟筛选和sGC激活机制的研究奠定了理论基础。


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