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尾加压素Ⅱ在大鼠动脉粥样硬化发病机制中的作用及Urantide的干预研究

赵娟  
【摘要】: 尾加压素Ⅱ(urotensin,UⅡ)是目前已知最强的缩血管活性肽,除血流动力学作用外,还具有非血流动力学作用,在多种疾病发生、发展中具有重要的病理生理学作用。特异性UⅡ受体拮抗剂的发展,可能使UⅡ成为某些疾病治疗的新靶点。 动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是危害人类健康的常见疾病,人类死亡的头号杀手,因此AS发病机制和治疗对策的探究成为医学研究的热点。国内外大量的基础和临床研究均表明,UⅡ与AS的发生、发展有密切关系。Urantide是在离体主动脉研究中发现的最强选择性h UⅡ受体拮抗剂,但有关其在AS中的作用尚未见报道。 本研究应用形态学、生物化学、免疫细胞化学、免疫组织化学、流式细胞术、Western blot、RT-PCR等实验技术,通过体内、体外相互印证的方法,对比研究了AS大鼠胸主动脉及血管平滑肌细胞(VSMC)中UⅡ及其受体GPR14的变化、UⅡ与某些炎症介质之间的关系及对细胞外基质(ECM)的影响,旨在研究Urantide干预下UⅡ在大鼠AS发生、发展中的作用及其可能的作用机制。 体内实验结果表明,腹腔注射VD3 70 U/kg体重联合高脂饲料喂养4 W可成功复制大鼠AS模型,表现为胸主动脉出现典型的AS病变,胸主动脉UⅡ及其受体GPR14基因和蛋白表达水平增加,炎症介质C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及转化生长因子-β(TGF-β)表达增加;而Urantide则可改善AS大鼠的胸主动脉AS病变,减少UⅡ及其受体GPR14基因和蛋白的表达水平,下调炎症介质CRP及MCP-1的表达,并上调IL-6及TGF-β的表达。体外实验结果表明,UⅡ可促进大鼠VSMC增殖,上调VSMC中UⅡ及其受体GPR14基因和蛋白的表达,促进VSMC培养上清中CRP、MCP-I、IL-6、TGF-β及Ⅳ胶原(ColⅣ)的表达;而Urantide则能抑制大鼠VSMC增殖,下调VSMC中UⅡ及其受体GPR14基因和蛋白的表达,对VSMC培养上清中CRP、MCP-I、IL-6、TGF-β及ColⅣ均有不同程度的下调作用。 上述结果提示,UⅡ在AS发生、发展中发挥重要的作用,特异性UⅡ受体拮抗剂Urantide对大鼠AS有一定的保护作用,从而为Urantide临床应用治疗AS提供了理论基础。


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