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厚朴酚抗金黄色葡萄球菌作用机制的研究

向华  
【摘要】: 金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,简称金葡菌)是引起人类和动物临床上化脓性感染的重要致病菌之一,可以引发一系列感染类疾病,从普通的皮肤感染到危及生命的全身系统性疾病;金葡菌感染引起的奶牛乳房炎对公共卫生和人类健康造成巨大危害。在细菌耐药性和抗生素不良反应不断增加的严峻形势下,使得在化学合成物中寻找有效的药物难度加大,天然药物是人类与动物预防和治疗疾病的重要物质来源。中草药和天然产物中,含有大量的各种小分子化学成分,其结构类型独特多样,一直是新药研究的宝贵资源。 本研究通过曲拉通X-100诱导的自溶实验,酶谱分析法,自溶酶定量检测方法确证了厚朴中有效成分厚朴酚对金葡菌自溶的抑制作用。在此基础上采用美国Affymetrix公司的金黄色葡萄球菌基因表达谱芯片检测了厚朴酚对金黄色葡萄球菌基因转录谱的影响,通过分析,我们发现厚朴酚对金葡菌自溶,溶血素,粘附的影响。我们进一步采用溶血素分析、免疫印迹和荧光定量PCR等方法证实厚朴酚对金黄色葡萄球菌α-溶血素分泌抑制的影响及对金葡菌粘附的影响,从基因水平、蛋白水平和功能三个层次确证厚朴酚的作用。为了深入研究厚朴酚的作用机制,我们开展了金葡菌ClfB, SdrD, SdrE等重要粘附素粘附结构域的晶体结构研究,最终获得了SdrD, SdrE粘附蛋白的晶体结构,分析了SdrD的结构特征;成功解析了ClfB-底物复合物的晶体结构,使我们更清楚细致地分析了活性中心与底物结合的方式,在此基础上,对ClfB蛋白进行点突变,利用表面等离子共振技术对突变体与底物进行了亲和力与结合动力学的研究,分析了相互结合的关键氨基酸残基和重要的化学基团,深入系统地阐明了其粘附的分子机制和致病机理。并在此基础上推测了厚朴酚抑制金葡菌粘附的可能机制。为基于靶标蛋白三维结构的药物作用机制研究奠定基础。


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