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靶向Survivin的RNAi联合放射治疗肺腺癌的研究

李长锋  
【摘要】: 肺癌的发生、发展以及侵袭、转移是多基因参与、多步骤发生的过程。全世界发病率最高的癌症是肺癌,而且占全世界癌症死亡的第一位。肺癌的治疗主要包括手术、放疗和化疗,但是都具有局限性,近年来,新兴的肿瘤分子靶向治疗意在针对肿瘤内特异的分子治疗靶点,利用一定的分子技术阻断分子的生物学功能,进而从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为,达到抑制肿瘤生长的目的,是近年来倍受关注的领域,而将肺癌的传统治疗方法与分子靶向治疗联合应用是个非常有前景的技术手段。Survivin基因是凋亡抑制蛋白家族的重要成员,具有抑制凋亡、能参与细胞周期调控、促进血管生成的功能,有望成为肺癌靶向分子治疗的新靶点。RNA干扰(RNA interference,RNAi)技术是近年来发展起来的一项特异性抑制功能基因表达的方法,具有操作简单、抑制高效和特异性等特点,将RNAi技术引入肺癌的分子靶向治疗也是新兴起的科学研究方向。电离辐射可以直接杀伤肺腺癌A549细胞,并且诱导细胞凋亡,但是临床肺癌的放疗中多次照射可能产生辐射耐受,疗效不佳;又因为Survivin基因具有抑制凋亡的作用,笔者考虑利用RNAi技术沉默Survivin基因的表达,去除抑制凋亡的作用,在放疗时可以增加细胞的辐射敏感性,对临床的肺癌治疗提供新的思路。本实验构建了靶向Survivin基因的干扰表达载体pGenesil-2-Survivin,转染肺腺癌A549细胞,并联合X射线照射,观察Survivin mRNA及蛋白的表达,同时观察细胞增殖、周期、凋亡和放射敏感性的变化,结果显示转染pGenesil-2-Survivin表达载体后明显降低其mRNA及蛋白的表达,增加细胞凋亡百分率,减弱细胞的增殖能力,提高细胞的放射敏感性;而X射线照射能够增强细胞的这些生物学效应。进而笔者构建肺腺癌裸鼠移植模型,将pGenesil-2-Survivin表达载体局部注射到瘤体内,可以观察到Survivin mRNA及蛋白的表达明显降低,同时肿瘤生长明显抑制,而X射线照射能够增强肿瘤的抑制效果。本研究的结果显示无论是体外还是体内实验,都能证明靶向Survivin的RNAi能够提高肺腺癌的放射治疗效应,这为肺癌的分子靶向治疗提供了新治疗方案和实验证据。


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