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TNF-α、TAP基因多态性及其抗原表达与肝癌患病的相关性研究

邱冰  
【摘要】: HBV持续感染所致的疾病是全球性分布的慢性病毒感染性疾病,HBV的持续感染是引起慢性乙型肝炎、肝硬化和原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)等不同临床结局的重要原因。HBV感染慢性化机理颇为复杂,除了与病毒、环境因素有关外,宿主本身,尤其是免疫遗传因素发挥了相当重要的作用。目前人们更多地关注细胞因子和抗原提呈系统及其介导的免疫细胞间的相互作用,正是这些免疫分子与细胞参与了HBV持续感染的免疫应答,不同个体免疫遗传状态的差异决定了HBV持续感染的结局。其中人体重要的免疫调节因子肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor–α,TNF-α),及MHC-Ⅰ类分子限制的抗原递呈途径中的重要分子抗原提呈相关转运体(transporter associated with antigen processing,TAP)等位基因多态性对慢性HBV感染结局的影响, TNF-α、TAP1表达与HBV相关肝细胞癌的关系一直是人们研究的热点,因为HBV持续感染是肝细胞癌发生发展的重要因素。目前国内外关于TNF-α、TAP多态性与慢性HBV感染及表达与肝癌患病关系研究尚少,报道也不一致。为此本课题选取我国东北地区(吉林、黑龙江)汉族人群慢性HBV感染患者,包括慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B, CHB)、乙型肝炎肝硬化(HB cirrhosis, HC)和HBV相关肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)患者,并以HBV感染自然恢复者(Spontaneous recovery,SR)作为对照,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)技术检测不同疾病组患者和对照组HBV感染自然恢复者的TNF-α、TAP等位基因分布情况,并构建TAP等位基因的单体型;应用免疫组化技术EnVision方法检测HBV相关肝癌及正常肝组织肝细胞中TNF-α及TAP1分子的表达。旨在从免疫遗传学角度探讨慢性HBV感染与TNF-α、TAP基因多态性相关关系,探讨TNF-α、TAP1分子在HBV相关肝癌组织中的表达及意义,进而阐明TNF-α/TAP1与HBV相关肝癌病理分级的关系。结果表明:1.慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化组患者TNF-α-857C等位基因频率显著高于对照组HBV感染自然恢复者(OR=1.52,95%CI 1.08-2.13,P=0.01;OR= 1.47,95%CI 1.06-2.04,P=0.02);2.慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化和HBV相关肝癌组患者TNF-α-863A等位基因频率均显著高于对照组HBV感染自然恢复者(OR=1.72,95%CI 1.19-2.50,P= 0.004;OR=1.81,95%CI 1.26-2.61,P=0.001;OR=1.90,95%CI 1.33-2.73,P0.001);3.慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化组患者TAP1-637-Gly等位基因频率显著高于对照组HBV感染自然恢复者(OR=1.53 ,95%CI1.05-2.23,P=0.026;OR=1.73,95%CI1.20-2.48,P=0.003);4. HBV相关肝癌组患者TAP2-651-Cys等位基因频率显著高于对照组HBV感染自然恢复者(OR=2.24,95%CI1.45-3.48,P0.001);5.慢性乙型肝炎组患者TAP2-687-Gln等位基因频率显著高于对照组HBV感染自然恢复者(OR=1.36,95%CI1.02-1.82,P=0.039);6.慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、HBV相关肝癌组患者TAP单体型[-687C;-651T; -637G; -333A]频率均显著高于对照组HBV感染自然恢复者(P均0.05);7.正常肝组织肝细胞均未见TNF-α及TAP1表达,TNF-α在HBV相关肝癌组织肝细胞中表达阳性率为60%,与正常肝组织表达情况相比较,有显著性差异(P0.05),并且TNF-α在病理分化较好的癌组织阳性表达率高于分化较差者(P0.05),TAP1在HBV相关肝癌组织肝细胞中阳性表达率为91.4%,与正常肝细胞比较有非常显著差异(P0.01)。结论:在东北汉族人群中,TNF-α-857C等位基因可能增加慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化患病的易感性;TNF-α-863A等位基因可能增加慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化和HBV相关肝癌患病的易感性。TAP1-637-Gly等位基因可能增加慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患病的易感性;TAP2-651-Cys等位基因可能增加HBV相关肝癌患病的易感性;TAP2-687-Gln等位基因可能增加慢性乙型肝炎患病的易感性;TAP单体型[-687C;-651T;-637G;-333A]可能增加慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化及HBV相关肝癌患病的易感性。TNF-α、TAP基因多态性与东北地区汉族人群慢性HBV感染不同临床结局相关。HBV相关肝癌组织中TNF-α表达量与HCC患病及组织分化程度相关,HBV相关肝癌组织中TAP1分子异常表达。


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