甘氨双唑钠提高~（131）I治疗分化型甲状腺癌颈淋巴结转移灶疗效的临床研究

【摘要】： 甲状腺癌是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤。约占人体全部肿瘤发病率的0.2%(男性),1%(女性)。根据病理类型分类甲状腺癌大体分为:甲状腺乳头状癌(60%);甲状腺滤泡状癌(20%)、甲状腺髓样癌(5-10%)及甲状腺未分化癌(10-15%)。其中甲状腺乳头状癌、滤泡状癌又可统称为分化型甲状腺癌(DTC),占全部甲状腺癌发病率的大多数。 对于DTC,最易发生颈部淋巴结转移。其中,甲状腺乳头状癌发生颈部淋巴结转移率高达为50-86%,甲状腺滤泡状癌颈淋巴结转移率约为20%左右。由于DTC转移灶内肿瘤细胞分化程度较高,保留了部分摄取~(131)I的功能,所以可应用~(131)I进行内照射治疗转移病灶。而在治疗过程中发现应用~(131)I治疗DTC转移灶受多种因素影响,主要有:治疗应用~(131)I的剂量、患者体内促甲状腺激素水平、甲状腺癌细胞分化程度等,故其治疗疗效不尽一致。针对多种影响因素,国内外学者已进行各方面的研究并采取不同的方法以提高治疗效果,如:适量增大~(131)I使用的剂量,通常治疗颈部淋巴结转移灶给予剂量为:3.7×109Bq(100 mCi)~5.55×109Bq(150mCi),可在不引起患者严重不良反应的情况下对病灶起到最大的治疗作用;肌肉注射重组人促甲状腺激素,迅速提高体内TSH水平,可促进转移灶内的DTC细胞摄取更多的~(131)I;应用碳酸锂延长~(131)I在DTC转移灶内的生物半减期;应用维甲酸诱导部分失分化的DTC转移灶发生再分化,恢复肿瘤细胞的摄碘能力。而尽管采用了多种措施提高治疗疗效,仍有部分患者在系统治疗后血清Tg升高,体内有部分肿瘤细胞活跃,提示肿瘤复发。有学者建议此类患者可重复治疗,但多次的~(131)I治疗不但加重患者自身不良反应的发生,且对患者心理及经济造成一定的负担。那么,是什么原因导致部分肿瘤细胞在射线照射后仍可存活呢? 大量证据表明,由于人类实体肿瘤细胞细胞分裂旺盛,肿瘤体积迅速增大,使其血供相对缺乏,在这样特殊的微环境中,导致了实体肿瘤内部常常出现氧气及养分供应不足,细胞长期处于乏氧状态。一般情况下,当肿瘤体积大于1mm时,其内部就会存在乏氧细胞,乏氧细胞的比例约为10—15%左右,并且随着肿瘤体积的增大,乏氧细胞比例也随着增大。由于肿瘤细胞氧气缺乏,射线对其产生的辐射生物效应大大降低,英国Gary实验室Fowler等计算杀死相同量的乏氧肿瘤细胞所需的吸收剂量约为同样大小有氧细胞剂量的3倍,可见乏氧细胞对射线的抗拒。DTC颈部淋巴结转移灶经手术后,其周围肿瘤血管已被破坏,易出现血液供应不足而导致细胞乏氧。赵国庆等应用99mTc-HL91对DTC病灶进行核素显像,可探测到肿瘤内的乏氧组织并确定其乏氧程度。可见,DTC灶内存在的乏氧细胞对131I所产生的辐射杀伤作用起到了阻碍作用,为甲状腺癌病灶转移和复发留下根源。因此,如何提高瘤内乏氧细胞对射线的放射敏感性成为疗效增加的关键因素。 在恶性肿瘤治疗时试用放射增敏剂以提高肿瘤细胞的放射敏感性,进而改善恶性肿瘤治疗效果,是当前临床放射生物学的重要课题之一。20世纪70年代,国内外开始了放射增敏剂尤其是硝基咪唑类化合物的研究,目前,已不断尝试出MISO,SR24233,AK22123等辐射增敏剂。但由于许多药物对人体有明显地神经毒性副作用,仍在进行临床试验中,因此目前上市的增敏剂很少。注射用甘氨双唑钠(希美纳,CMNa)是我国自行设计、合成、筛选、研制、开发的国家一类创新药物。其主要作用机理是:能够捕获肿瘤细胞受损分子上的电子,形成阳离子靶分子自由基使损伤固定,加速了肿瘤细胞的死亡。除具有上述增敏机理外,还能抑制DNA修复酶,特别是DNA聚合酶β,进一步抑制受损DNA的修复和肿瘤细胞的修复,特别是通过抑制乏氧肿瘤细胞的潜在致死损伤修复(PLDR)和亚致死损伤修复(SLDR),提高肿瘤内乏氧细胞对放射线的敏感性,增加射线对肿瘤乏氧细胞的杀伤作用,进而提高肿瘤病人的近期治愈率。目前,CMNa已应用于头颈部肿瘤、食管癌和肺癌等肿瘤的外放射治疗当中,并取得了良好的增敏效果。 本研究将CMNa引入到~(131)I治疗DTC颈部淋巴结转移患者中,观察CMNa是否在治疗中产生增敏效应,观察治疗中是否产生其他副作用,为临床治疗方案的优化提供理论依据。