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糖尿病肾病合并膜性肾病模型的构建和病理及Treg细胞的研究

李淼  
【摘要】: 研究背景及目的:糖尿病肾病(diabetic nephropathy ,DN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)的重要并发症和致死原因,也是造成慢性肾衰的常见原因之一。DN多起病隐匿,进展缓慢。多数糖尿病患者起病后6~15年开始出现微量白蛋白尿,10~15年后进入显性蛋白尿期,出现大量蛋白尿。但临床常见部分糖尿病患者发病时间较短,但病情进展较快,迅速出现大量蛋白尿等肾病综合征的严重临床表现。其发生机制除与糖尿病肾病所致的肾脏损害有关,是否有可能是在DN基础上合并了某些原发性肾小球疾病呢?DN发病机制到目前为止尚未完全阐明。大量研究表明免疫损伤是DN发病过程中重要的因素之一。CD4~+CD25~+调节性T细胞(regulatory T cell,Treg细胞)的免疫作用已受到越来越多国内外学者的关注。已有研究表明CD4~+CD25~+Treg细胞与感染、自身免疫病、肿瘤、移植免疫等免疫性疾病有关。那么Treg细胞在糖尿病肾病合并原发性肾小球疾病发生发展中是否起作用?本文旨在通过观察糖尿病肾病合并膜性肾病大鼠的临床表现、实验室检查结果及肾脏病理的特点,检测外周血、胸腺、脾脏的CD4~+CD25~+调节性T细胞的数量,分析其相互联系,探讨其在糖尿病肾病合并膜性肾病发病中的作用,拟为糖尿病肾病合并膜性肾病的临床诊断及治疗提供新的线索。 方法:本研究应用链尿佐菌素及小牛血清白蛋白诱导糖尿病肾病合并膜性肾病大鼠模型。检测所有试验大鼠肾脏病理改变程度。应用流式细胞仪检测不同模型组模型大鼠CD4~+CD25~+调节性T细胞在外周血、胸腺和脾脏的表达水平。 结果: a)注射STZ后,随着时间的推移,糖尿病肾病模型组及糖尿病合并膜性肾病组大鼠的体重有下降趋势,与正常对照组相比差异明显(p0.01),而单纯膜性肾病组虽有体重增加,但增加速度明显低于正常对照组(p0.05)。各模型组肾重与正常对照组相比无明显差异(p0.05)。但除膜性肾病组外,各组的肾重/体重均明显高于同期正常对照组(p0.01),DM~+MN组与MN组肾重/体重相比,也有明显差异(p0.01)。 b)糖尿病肾病组、膜性肾病、糖尿病肾病合并膜性肾病组大鼠与同期对照组相比24小时尿量、24小时尿蛋白排泄量均随病程延长逐渐增加。与正常对照组相比,MN组尿蛋白量增加最明显,DN~+MN组次之,DN组增加幅度最小。各组的尿蛋白量与正常对照组相比,均有显著差异(p0.01)。 c)膜性肾病组大鼠外周血与正常对照组相比,CD4~+CD25~+ Tr细胞占CD4~+T细胞比例明显减少,(P 0.05);糖尿病肾病组CD4~+CD25~+ Tr细胞百分比低于正常组,(P 0.05);DN~+MN组大鼠外周血CD4~+CD25~+Tr细胞百分比较正常对照组减少,(P0.01)。 d)膜性肾病组大鼠胸腺CD4~+CD25~+ Tr细胞占CD4~+淋巴细胞的百分比明显高于正常对照组(P0.01),其余各组之间胸腺内CD4~+CD25~+ Tr细胞占CD4~+淋巴细胞的百分比均无显著差异(P0.05)。 e)各组大鼠脾脏CD4~+CD25~+ Tr细胞占CD4~+淋巴细胞的百分比之间均无统计学意义(P0.05)。 f)肾脏病理改变:光镜检查:放大400倍时,DN~+IMN组可见肾小球毛细血管扩张,肾小球增大,系膜细胞增殖,系膜基质增多,肾小球基底膜增厚、僵硬。肾小管上皮细胞颗粒样变性。 结论: 1、利用STZ诱导糖尿病肾病模型,并在其基础上诱导膜性肾病模型,可成功构建糖尿病合并膜性肾病大鼠模型。该模型可在一般状态及各器官组织学改变等方面成功模拟糖尿病肾病合并膜性肾病改变。 2、糖尿病肾病合并膜性肾病大鼠的肾脏病理改变合并了糖尿病肾病及膜性肾病两种疾病典型的病理改变。 3、CD4~+CD25~+Tr细胞在膜性肾病、糖尿病肾病及糖尿病肾病合并膜性肾病外周血CD4~+淋巴细胞比例降低,而在胸腺及脾脏中的变化不大。


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