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桦褐孔菌多糖对AOM/DSS诱导的结肠炎相关结直肠癌模型小鼠的影响及其机制的初步探讨

曲超  
【摘要】:背景:桦褐孔菌多糖(Inonotuas Obliquus Polysaccharide,IOP)是从桦褐孔菌中提取的具有多种生物学活性的多糖,目前研究报道,IOP具有抗多种肿瘤的生物学效应。结肠炎相关性结直肠癌(Colitis-associated colorectal cancer,CAC)属于结直肠肿瘤中常见的一种,目前,已经从多学科、多方面得到了大量的支持证据证明结肠炎症是结直肠肿瘤发生的主要原因之一。NOD样蛋白受体3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)已经被证明与CAC发生发展有密切的关系,但是在CAC发展中的具体作用尚不明确。目的:明确IOP对CAC模型小鼠具有抗肿瘤的防治影响,并探究其作用机制是否与NLRP3炎症小体有关。方法:6-8周龄雄性Balb/C小鼠适应性饲养7天后,随机分为三组。采用AOM和DSS共同处理,构建CAC实验动物模型。第一组为正常对照组,提前10天,用0.9%无菌生理盐水0.3 mL/只隔天灌胃,10天后,单次腹腔注射与第二组AOM平均体积相同的无菌生理盐水,提供新鲜饮用水直到实验结束。第二组为AOM/DSS+生理盐水模型组,简称模型组。提前10天,用0.9%无菌生理盐水0.3 mL灌胃,10天后,单次腹腔注射10 mg/kg的AOM,7天后,将新鲜饮用水换成2.5%DSS溶液饮用7天,继而换成新鲜饮用水饮用14天,此为一个循环。重复四个循环。第三组为AOM/DSS+IOP实验组,简称为IOP组。提前10天,用150mg/kg/0.3mL/只的IOP溶液隔天灌胃,直到实验结束。AOM/DSS建模方案同第二组。第102天处死将小鼠全部处死。实验期间,每隔7天为节点,计算分析体重变化率,并记录实验期间小鼠存活只数。解剖分离小鼠结肠组织,测量结肠长度,肿瘤个数、肿瘤较长径、肿瘤的负荷。采用HE染色法处理小鼠结肠组织,于显微镜下观察。采用IHC染色法处理小鼠结肠组织,检测NLRP3、Caspase-1蛋白、炎性细胞因子IL-18、IL-1β、COX-2的表达情况。采用RT-PCR法检测小鼠结肠组织NLRP3,Caspase-1、ASC、IL-18、IL-1β、IL-6、TNF-α的mRNA水平。采用WB方法检测小鼠结肠组织 NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-18、IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2 蛋白水平。数据采用GraphPad Prism7 软件进行统计学分析。结果:1.IOP影响AOM/DSS诱导的模型小鼠体重变化。在第45天,IOP组小鼠体重变化率均高于模型组(P0.05);第66天,IOP组小鼠体重变化率均高于模型组(P0.05)。另外,从第38天到第101天,IOP组的体重变化率始终高于模型组。2.I0P影响AOM/DSS诱导的模型小鼠生存率。模型组生存率为41.67%,IOP组生存率为66.67%,明显高于模型组(P0.01)。3.IOP影响AOM/DSS诱导的模型小鼠的腺瘤的发生情况。模型组平均腺瘤数目为24±4个,平均体积在3.48±0.68 mm3,平均肿瘤负荷在59.09±4.13 mm;IOP组的平均腺瘤数目为14±3个(P0.01),平均体积在1.50±0.46 mm3(P0.01),平均肿瘤负荷在25.00±2.64 mm(P0.01)。4.HE病理结果显示,模型组切片中,结肠上皮细胞紊乱,黏液层消失,无隐窝结构,无杯状细胞,大量的炎性细胞浸润,腺体结构有筛状结构且腺体增厚,核浆比例增加,核染色深。IOP组中,肠黏膜结构较为完整,黏液层局部存在,隐窝结构局部消失,少量杯状细胞,有较少炎症细胞浸润。5.IHC染色结果显示,IOP组结肠组织与模型组相比,NLRP3、Caspase-1、IL-18、IL-1β的表达均升高,炎症介质COX-2表达降低。6.RT-PCR方法检测结肠组织中NLRP3炎症小体和相关细胞因子的表达,结果显示,与模型组的结肠组织相比,IOP组结肠组织的NLRP3(P0.01)、ASC(P0.05)、Caspase-1(P0.01)、IL-18(P0.01)、IL-1β(P0.05)的 mRNA 表达均升高且具有统计学意义,炎症细胞因子IL-6(P0.01)、TNF-α(P0.01)的mRNA表达均明显降低且具有统计学意义。7.WB方法检测结肠组织中NLRP3炎症小体和相关炎症细胞因子的表达,结果显示,IOP 组的 NLRP3(P0.01)、ASC(P0.01)、Caspase-1(P0.01)、IL-18(P0.01)、IL-1β(P0.05)等蛋白水平的表达明显高于模型组,炎性细胞因子IL-6(P0.01)、TNF-α(P0.01)、COX-2(P0.01)蛋白水平表达明显降低且低于模型组。结论:IOP对AOM/DSS诱导的CAC模型小鼠具有防治作用,其作用机制可能与激活炎症小体NLRP3及降低其相关炎性细胞因子有关。


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