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C型钠尿肽对胃运动影响及其离子通道机制

郭慧淑  
【摘要】:C-型钠尿肽对胃运动的影响及其离子通道机制 钠尿肽(natriuretic peptides, NP)是具有生物活性的多聚肽类家族,以激素或神经递质形式发挥生理作用。迄今已经发现了钠尿肽家族的很多成员,ANP(atrial natriuretic peptide)、BNP(brain natriuretic peptide)、CNP(C-type natriuretic peptide)、DNP(dendroaspis natriuretic peptide)、MNP(micrurus natriuretic peptide).和VNP(ventricular natriuretic peptide)。它们分布于全身许多部位,主要生理功能是利尿、利钠、舒张血管、降低血压和调节电解质平衡。Vuolteenaho等首次在大鼠的胃和小肠内发现了ANP的免疫反应物质,为研究NP与胃肠道功能之间的关系拉开了序幕。到目前为止,有关NP调节胃肠功能方面的研究主要集中在胃的吸收、分泌和肠动力方面,而NP对胃动力方面的影响知之甚少。本文旨在探讨CNP对胃动力的影响并研究其离子通道机制。 本实验利用放射自显影技术,在组织水平上观察了NP受体在胃内的分布,并用四道生理记录仪记录了CNP对胃不同部位环行肌和纵行肌自发性收缩的影响。在细胞水平上,利用膜片钳技术研究了CNP对豚鼠胃窦环行肌钙敏感钾电流(calcium-activated potassium currents,I_(K(Ca)))的影响,并进一步探讨了CNP影响I_(K(Ca))的胞内机制,以阐明CNP引起豚鼠胃窦环行肌舒张的离子通道机制。 本文的主要实验结果如下: 一、利用放射自显影技术检测发现,NP受体分布于大鼠胃窦、胃体和胃底部的粘膜层和肌肉层,其中在胃窦肌肉层内分布密度最大。 二、NP对胃平滑肌自发性收缩活动的影响。 1、ANP、BNP和CNP(效应浓度均为0.1μM)对大鼠胃窦环行肌自发性收缩均有抑制作用,其中以CNP的抑制作用最为明显,且具有剂量效应关系。实验中以中等剂量0.1μM作为CNP的用药剂量。 2、CNP明显抑制胃窦环行肌和纵行肌自发性收缩。CNP对豚鼠、大鼠和人胃窦环形肌收缩幅度的抑制程度分别为58.23%±6.21%、66.32%±7.32%和100.00%±0.00%,而对于纵行肌的自发性收缩活动则表现为完全抑制。 延边大学博士学位论文 3、CNP对胃体环行肌和纵行肌的自发性收缩效应旱双相反应。对豚鼠胃体 环行肌和纵行肌的自发性收缩活动呈先抑制后兴奋,此种效应可为阿托况:所阻 断。 4、CNP抑制胃底环行肌和纵行肌自发性收缩活动。CNP对豚鼠君l人鼠胃底 环行肌自发性收缩抑制率分别为76.77%士6.21%和95.87%士4.12%,对纵行肌的 自发性收缩活动表现出完全抑制。 5、CNP对同一动物的同一部位纵行肌的抑制大于对环行肌的抑制程度。CNP 对豚鼠胃窦、胃体和胃底环行肌自发性收缩幅度的抑制百分比分别为58.23%士 6.21%、67.21%士5.32%和76.77%士6.21%而对纵行肌的抑制百分比分别为100% 士0.00%、68.66%士3.55%和100%士0.00%;CNP对大鼠胃窦、胃体和胃底环行 肌的自发性收缩幅度的抑制百分比分别为66.犯%士7.犯%、94.91%士5.08%和 95.87%士4.12%而对纵行肌抑制百分比分别为100%士0.00%、94.34%士5.65%和 100%士0.00%。 三、CNP对胃窦环行肌的作用与细胞内第二信史cGMP之间的关系 1、鸟普酸环化酶抑制剂LY83583(0 .1协M)明显抑制CNP对大鼠和豚鼠胃 窦环行肌自发性收缩活动的抑制作用,而。GMP敏感的磷酸脂酶抑制剂 zap硕nast(1林M)则增强CNP对大鼠和豚鼠胃窦环行肌自发性收缩的抑制作用。 同时利用放免技术测定了组织和灌流液中的cGMP含量。结果发现,CNP抑制 大鼠胃窦环行肌自发性收缩活动的同时,其组织和灌流液中cGMP含量明显增高 而LY83583使CNP增加组织和灌流液中cGMP的效应明显减弱。 2、LY83583(0. 01林M)明显抑制cNP对豚鼠胃窦环行肌细胞钙敏感钾电流 (ealeium一activated potassium eurrent,IK(ea))的增加作用,而z叩arinast(0.1林M)明 显增强CNP对豚鼠胃窦环行肌细胞人(ca)的增加作用。 3、cGMP依赖的蛋白激酶(PKG)抑制剂KT5823部分抑制CNP对豚鼠胃 窦环行肌细胞细ca)的增加作用。 4、LY83583(0 .01林M)明显减弱cNP对豚鼠胃窦环行肌细胞自发瞬间外向钾 电流STOes(spontaneous transient outwardc~nt,sToeS)的增加作用,而 Zap而nast(0.1林M)则明显增强CNP对sTOeS的增加作用。 四、CNP对胃窦环行肌的舒张作用与钙敏感钾电流反(ca)之间的关系 1、非选择性钾通道阻断剂TEA(1 omM)明显减弱CNP对大鼠和豚鼠胃窦 延边大学博士学位论文 环行肌自发性收缩活动的抑制效应。 2、CNP增加豚鼠胃窦环行肌细胞左(ca),并且其增加效应具有剂量依赖关系。 3、L一型钙电流抑制剂nieardipine(5林M)和细胞外无钙(加20林M的EGTA) 时均不能抑制cNP对豚鼠胃窦环行肌细胞左(ca)的增加作用。 4、CNP增加豚鼠胃窦环行肌细胞上STOCS并且胞外无钙时不能抑制CNP 对STOCs的增加作用。 5、三磷酸肌醇(inositol一triphosphate,IP3)诱导的钙释放(IP3一indueed eaZ+ release,IICR)的阻断剂肝素(heparin)能够抑制CNP引起的STOCs的增加。 以上结果提示: 1、NP受体存在于大鼠胃不同部位的肌层和粘膜层,在胃窦部肌层分布密度 最大: 2、不


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