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川陈皮素的早期药代动力学研究

孙莹  
【摘要】: 川陈皮素是从枳实中提取而得到的一种多甲氧基黄酮类物质,具有预防肿瘤发生发展的作用,是一种具有开发前景的抗癌物质。本课题从川陈皮素的软件预测其理化特性入手,采用实验手段和计算技术对川陈皮素的吸收、代谢和生物利用度进行研究。阐述川陈皮素的吸收机制和体内变化情况,分析药物在体内的代谢过程。 本文利用Chemaxon公司的Marvin软件预测川陈皮素的pK_a、LogP和LogD值。应用MTT法和LDH法检测样品对Caco-2细胞、MDCK细胞和人肝细胞的细胞毒性。用SD大鼠和Beagle犬测定川陈皮素的生物利用度,并采用非房室模型统计距方法计算了药动学参数。建立了MDCK细胞模型,检测川陈皮素在细胞转运过程中的表观渗透系数P_(app)值。运用在体单向肠灌流模型研究大鼠肠道对川陈皮素的吸收,求得有效渗透系数P_(eff)。本研究制备了大鼠原代肝细胞和大鼠肝微粒体,利用人肝微粒体S_9共孵育法研究肝脏代谢酶对川陈皮素的代谢作用。制备大鼠肠道细菌的分泌酶溶液,用HPLC和MS方法检测并鉴定大鼠血浆、尿液和粪便等代谢产物。 本研究利用Marvin软件预测了川陈皮素理化特性,结果显示:M_w=402.39,logP=5.5,各pH值下的logD值在1.3至-9.3之间,氢键受体6个,氢键供体8个,有二项违背“五律”。经统计矩公式处理,SD大鼠和Beagle犬灌服高剂量川陈皮素后绝对生物利用度分别为47.3%和56.3%。细胞毒性实验结果表明,川陈皮素对MDCK细胞和原代肝细胞在测定浓度范围内无生长抑制作用。在MDCK模型中,川陈皮素的P_(app)值为(2.28±0.27)×10~(-6)cm·s~(-1),属于吸收中等的化合物。川陈皮素在大鼠的空肠段吸收最好,P_(eff)值为(6.43±0.13)×10~(-6) cm·s~(-1),吸收机制为被动转运,抑制P-gP不能使其吸收明显增加。本实验采用了人肝微粒体S_9共孵育方法研究川陈皮素在肝微粒体中的代谢作用。代谢产物中分别检测到原形物和两个代谢产物;川陈皮素对CYP450同工酶2C9,2D6有明显的抑制作用,对3A4则有显著的诱导作用。灌服川陈皮素24h后尿液与粪便中检测不到原形物,并生成三个代谢产物。 本研究初步建立了药物开发早期吸收和代谢的研究方法。采用计算机预测、体外和体内等手段对川陈皮素的吸收、代谢和生物利用度进行了研究,对川陈皮素的新药设计、体内评价和临床应用提供了科学依据。期待为川陈皮素的进一步开发做一定的指导作用。


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