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基于5HT_(1a)、5HT_(2a)、DD2受体系统及HPA轴的“熟眠方”治疗失眠机制研究

许峰  
【摘要】:目的: 失眠是以睡眠的发生和维持障碍为主要特征的一种疾病,主要表现为入睡困难,睡眠时间短,睡眠质量差,早醒和日间功能障碍,等等。失眠可由多种诱因和方式引发,且可独立存在或者与其他睡眠相关疾病、内科疾病、精神疾病一同出现。 “熟眠方”是导师王中男教授的失眠专利药物,临床效果理想。为进一步阐明“熟眠方”的失眠治疗机制及脑神经元保护作用,本研究通过“熟眠方”对PCPA致失眠模型大鼠脑内不同部位5HT、DA含量、5HT1a、5HT2a、DRD2受体mRNA表达改变及应激反应中枢HPA轴相关激素水平的影响和抗海马神经元凋亡作用进行了系统的实验研究。 方法: 1.将108只Wistar大鼠随机分组为空白组、模型组、“熟眠方”高剂量组、“熟眠方”中剂量组、“熟眠方”低剂量组和安定组每组18只,造模方法采用PCPA腹腔注射(400mg/kg在8:00AM-09:00AM,连续两天)消耗脑内5HT而导致失眠的方法,于第一次PCPA腹腔注射48小时之后利用戊巴比妥钠睡眠实验(经过预实验戊巴比妥钠剂量用30mg/kg),对造模大鼠和正常对照组大鼠之间睡眠潜伏期和睡眠持续时间进行统计分析,评价造模成功与否;观察各组治疗前后及治疗后各组间睡眠潜伏期和睡眠持续时间。 2.造模成功之后对每组老鼠给予不同处理,空白组和模型组给予生理盐水(1ml/100g)、“熟眠方”低剂量组给予(6g/kg,1ml/100g)、“熟眠方”中剂量组给予(12g/kg,lml/100g)、“熟眠方”高剂量组给予(24g/kg,1ml/100g)、安定组给予(0.0525mg/100g,1ml/100g)灌胃处理。灌胃7天之后进行取材。利用ELISA方法测量下丘脑和海马部位5HT含量测量;利用qPCR(Real-time Quantitative PCR)技术测量下丘脑和海马部位5HT1a、5HT2a受体mRNA含量测定。 3.造模灌胃方法同前,利用ELISA方法测量下丘脑及纹状体部位DA含量测定;利用qPCR技术测量下丘脑及纹状体部位DRD2受体mRNA含量测定。 4.利用ELISA方法测定失眠大鼠下丘脑CRH及血清ACTH,CORT含量测定。 5.利用免疫组化方法观察海马部位BCL-2、BAX蛋白表达含量改变。 结果: 1.与空白组比较PCPA腹腔注射可使大鼠睡眠潜伏期延长,睡眠时间缩短(P0.05);“熟眠方”可减轻因失眠而导致体重增加减少的趋势(P0.05);与模型组比较“熟眠方”可缩短失眠模型大鼠睡眠潜伏期(P0.05),增加睡眠时间(P0.05),对失眠起到治疗作用。 2.治疗后“熟眠方”高剂量组、“熟眠方”中剂量组失眠大鼠下丘脑及海马内5HT含量与模型组比较差异显著(P=0.011、P=0.049;P=0.005、P=0.037);“熟眠方”高剂量组、“熟眠方”中剂量组大鼠下丘脑及海马内5HT1A mRNA含量与模型组比较有统计学意义(P=0.007、P=0.046;P=0.005、P=0.027);“熟眠方”高剂量组、“熟眠方”中剂量组大鼠下丘脑及海马内5HT2A mRNA含量与模型组比较有统计学意义(P=0.004、P=0.026;P=0.025、P=0.014)。 3.治疗后大鼠下丘脑内DA含量熟眠方高剂量组、熟眠方中剂量组与模型组比较有显著差异(P=0.021、P=0.019);大鼠纹状体内DA含量熟眠方高剂量组、熟眠方中剂量组与模型组比较有显著差异(P=0.046、P=0.007);大鼠下丘脑内DRD2mRNA含量熟眠方高剂量组、熟眠方中剂量组与模型组比较有显著差异(P=0.006、P=0.039);大鼠纹状体内DRD2mRNA含量熟眠方中剂量组与模型组比较有显著差异(P=0.017)。 4.治疗后大鼠下丘脑内CRH含量熟眠方高剂量组、熟眠方中剂量组与模型组比较有显著差异(P=0.017、P=0.027);大鼠血清ACTH含量熟眠方高剂量组、熟眠方中剂量组与模型组比较有显著差异(P=0.015、P=0.035);大鼠血清CORT含量熟眠方中剂量组与模型组比较有显著差异(P=0.016)。 5.治疗后大鼠海马BCL-2蛋白表达熟眠方高剂量组、熟眠方中剂量组与模型组比较有显著差异(P=0.015,P=0.035);大鼠海马BAX蛋白表达熟眠方高剂量组、熟眠方中剂量组与模型组比较有显著差异(P=0.011,P=0.042)。 结论: 1. PCPA腹腔注射可使大鼠睡眠潜伏期延长,睡眠时间缩短,是一种有效的失眠造模方法;“熟眠方”可改善失眠大鼠一般状态,减轻因失眠而导致体重增加减少的趋势,可缩短失眠模型大鼠睡眠潜伏期,增加睡眠时间,对失眠起到治疗作用。 2.“熟眠方”高剂量组、“熟眠方”中剂量组可提高大鼠下丘脑及海马内5HT、5HT1AmRNA含量,降低5HT2A mRNA含量。提示“熟眠方”可能是通过影响下丘脑及海马内5HT1A、5HT2A受体表达引起下丘脑及海马内5HT含量的改变,从而起到治疗失眠的作用。 3.“熟眠方”高剂量组、“熟眠方”中剂量组可降低下丘脑及纹状体内DA,下丘脑内DRD2mRNA含量;“熟眠方”中剂量组可降低大鼠纹状体内DRD2mRNA含量。提示“熟眠方”可能是通过影响下丘脑及纹状体内DRD2受体表达引起下丘脑及纹状体内DA含量的改变,从而起到治疗失眠的作用。 4.“熟眠方”高剂量组、“熟眠方”中剂量组可降低应激反应中枢HPA轴相关激素CRH、ACTH水平;“熟眠方”中剂量组可降低血清CORT水平。提示“熟眠方”可能是通过降低HPA轴相关激素CRH、ACTH、CORT水平,从而缓解失眠造成的HPA轴过激状态。 5.“熟眠方”高剂量组、“熟眠方”中剂量可上调海马内BCL-2蛋白表达,下调BAX蛋白表达,增加BCL-2/BAX比例,提示“熟眠方”可能是通过改善失眠症状,从而改变细胞凋亡因子表达含量起到海马神经元保护作用。


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