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Tbx3对Runx2活性与功能的影响的研究

Vishwa Deepak  
【摘要】:骨骼是人体内的重要组成成分,具有一定的形状,结构和硬度。骨骼由骨组成,在生物体的生命过程中不断的进行着生长和改建的复杂演变。骨的发生方式有两种,膜内骨化成骨(间充质细胞直接成骨)和软骨内骨化成骨(先形成软骨后再成骨)。这两个过程决定着生物体的存亡,并在转录水平上被严格的调控。在这个过程中有很多转录因子和蛋白质起着重要作用。例如,Runx2是成骨细胞分化的重要的转录因子之一;最近Tbx3(Tbox包含因子)被报道,在生长激素的诱导下可以成骨过程中,负调控Runx2和骨形成。本学位论文的研究工作主要集中在阐明Tbx3抑制Runx2和骨形成的分子机制。 成骨细胞中Runx2是主要的调控因子。我们在C3H10T1/2细胞中过表达Runx2来研究其功能以及影响Runx2功能的因子。很多报告显示Runx2招募共激活因子(如HATs)或共抑制因子(如HDACs)来调控它的靶基因。我们选择了HDAC1, 5和P300(HAT)来分析存在或不存在Runx2的情况下乙酰化酶和去乙酰化酶的核定位。免疫荧光结果显示,在存在和不存在Runx2的情况下这三个蛋白都在核内定位,不发生核质穿梭。 我们研究了Tbx3调控Runx2介导的成骨细胞分化。在C3H10T1/2细胞中共转染了Tbx3和Runx2。双报告分析结果显示,Tbx3干涉了Runx2介导的OPN启动子的转录活性,从而消除了Runx2的活性。免疫荧光结果显示,在过表达Tbx3细胞中Runx2在核质中同时出现。这些结果证实,Tbx3消除了Runx2的活性,提高Tbx3水平可以导致部分Runx2的细胞质定位。 HDACs是一个大家族,它们被很多的细胞过程重要的转录因子所招募。我们研究了HDAC1是否参与Tbx3抑制Runx2的活性。我们用RT-PCR,免于印记和ALP染色等方法研究了HDAC1的表达和对Tbx3影响。在正常培养条件下,C3H10T1/2细胞同时过表达Tbx3和Runx2与C3H10T1/2细胞过表达Runx2相比,其HDAC1的mRNA水平增加两倍;而在分化培养条件下其HDAC1的mRNA水平增加三倍。这两个细胞培养条件中HDAC1的蛋白水平也显著增加。在TSA(HDAC抑制剂)处理情况下,原本被Tbx3抑制的、Runx2介导的碱性磷酸酶活性(ALP)阳性的细胞又出现ALP阳性染色结果。 全部结果显示了Tbx3影响Runx2的功能和作用。Tbx3有效的抑制Runx2及其核定位。Tbx3上调了HDAC1从而对Runx2活性和功能产生影响,抑制HDAC1可以缓解Tbx3对Runx2的抑制作用。


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