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肿瘤微环境刺激响应的纳米药物递送体系的构建与抗肿瘤应用

杨怀林  
【摘要】:通过物理包覆或化学键合的方式将小分子化疗药物与载体结合制备纳米药物,可以克服小分子化疗药物靶向性差、毒副作用大的缺陷,提高肿瘤治疗效果。根据肿瘤微环境设计的刺激响应性纳米药物可以靶向地富集在肿瘤部位,并通过对肿瘤部位微环境的刺激发生响应而靶向释放药物,更好地抑制肿瘤增长,减少对正常细胞的损伤。本论文选用具有良好生物相容性和可降解性的聚合物为载体材料,设计合成了肿瘤细胞微环境刺激响应的纳米药物递送体系,主要完成两方面的工作:构建基于聚硫辛酸的pH和还原双响应性纳米药物递送体系;以及利用聚谷氨酸为主体构建乏氧响应性纳米药物递送体系。具体如下:(1)通过简便的方法合成PEG化的聚(α-硫辛酸)(mPEG-PαLA),并担载阳离子抗肿瘤药物阿霉素DOX,制备pH和还原双响应的纳米药物PPLA@DOX。mPEG-PαLA对DOX的载药效率高达87.7%。流式细胞术分析和激光共聚焦显微镜数据表明:PPLA@DOX可以被4T1癌细胞有效内吞,到达肿瘤细胞后,肿瘤细胞的酸性环境和高谷胱甘肽浓度会触发DOX的释放。MTT数据证明:PPLA@DOX可以有效地抑制4T1癌细胞增殖。动物实验结果进一步证明:PPLA@DOX对携带4T1肿瘤的小鼠有很好的治疗效果。(2)选择亲水性mPEG为大分子引发剂,引发γ-炔丙基-L-谷氨酸酯N-羧基内酸酐(PLG-NCA)开环聚合制备mPEG-PPLG,并通过“click”反应将乏氧敏感性小分子4-硝基苄基(3-叠氮基丙基)氨基甲酸酯(AP-NC)修饰到mPEG-PPLG侧链上合成mPEG-PLG-NC。两亲性的mPEG-PLG-NC可以自组装成纳米粒子并包载DOX,构建乏氧响应的纳米药物PPGN@DOX。由于疏水的AP-NC与DOX之间强烈的π-π相互作用使纳米粒子对DOX的载药率高达97.8%。体外模拟细胞乏氧条件下,DOX可以响应性的从PPGN@DOX中释放出来。细胞实验证明:PPGN@DOX可以被4T1肿瘤细胞内吞,并在肿瘤的乏氧环境下释放DOX杀死肿瘤细胞。动物实验表明:PPGN@DOX可延长药物的血液循环时间、优化组织分布、降低全身毒性、增强抗肿瘤效果。


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